慢性乙型肝炎患者应用聚乙二醇干扰素α-2b 联合恩替卡韦治疗的效果及对T 细胞亚群水平的影响探讨

付敏 朱廷芳

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的病毒性肝炎, 临床主要表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等, 可对患者生活质量和身心健康造成严重影响［1］。恩替卡韦是一种抗病毒药物, 其可通过抑制HBV 遗传物质复制而抑制病毒增殖, 但不能有效缓解患者病情［2］。聚乙二醇干扰素α-2b 为广谱抗病毒药物, 可通过合成三种抗病毒蛋白发挥其抑制HBV 的作用, 具有较高的血清学应答及较持久的病毒学应答［3］。目前临床关于聚乙二醇干扰素α-2b 联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的效果尚未完全明确, 故开展本研究, 探讨其对患者T 细胞亚群水平的影响, 现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月～2020 年9 月本院收治的60 例慢性乙型肝炎患者为研究对象, 按照随机数字表法分为恩替卡韦组和联合治疗组, 每组30 例。恩替卡韦组肝功能分级［4］：A 级12 例, B 级15 例,C 级3 例；男17 例, 女13 例；年龄33～65 岁, 平均年龄(49.54±5.51)岁。联合治疗组肝功能分级：A 级11 例, B 级15 例, C 级4 例；男19 例, 女11 例；年龄33～63 岁, 平均年龄(49.10±5.36)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。纳入标准：符合慢性乙型肝炎诊断标准者［5］；对本研究知情同意者；未合并其他病毒性肝炎者；无脂肪肝等疾病者。排除标准：合并恶性肿瘤者；药物性肝损伤、酒精性肝炎者；机体免疫功能正常者。

1.2 方法

1.2.1 恩替卡韦组 采用恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司, 国药准字H20052237, 规格：0.5 mg×7 片)治疗, 0.5 mg/次, 1 次/d 口服。治疗1 年。

1.2.2 联合治疗组 在恩替卡韦组的基础上采用聚乙二醇干扰素α-2b 注射液［厦门特宝生物工程股份有限公司, 国药准字S20174006, 规格：135 μg(50 万U)/0.5 ml/支(预充式)］治疗, 180 μg/次, 1 次/周皮下注射。治疗1 年。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 比较两组临床疗效 治疗1 年后, 根据《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》中的相关标准对两组临床疗效进行评价。显效：HBV-脱氧核酸转阴, 临床症状或体征完全消失, 肝功能指标恢复正常；有效：HBV-脱氧核酸转阴或降低2 个以上对数, 临床症状或体征有所缓解, 肝功能指标水平在正常值范围的2 倍以内；无效：未达到上述标准。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 比较两组血清炎性因子水平 治疗前和治疗1 年后, 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者的血清INF-α、IL-17、IL-4 水平。血清制备方法：抽取患者5 ml 清晨静脉血后离心(3500 r/min, 10 min), 试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供。

1.3.3 比较两组生化指标水平 治疗前和治疗1 年后, 采用ELISA 检测患者的血清TBIL、ALB 水平, 血清制备同1.3.2, 试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供。使用全自动凝血分析仪(北京泽澳医疗科技有限公司)检测PTA；采用美国贝克曼库尔特公司提供的8200A 全自动生化仪检测患者eGFR。

1.3.4 比较两组T 淋巴细胞亚群水平 血液采集同

1.3.2, 采用流式细胞仪检测患者外周血CD4+、CD8+水平, 并计算CD4+/CD8+。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗1 年后, 联合治疗组总有效率为83.33%, 显著高于恩替卡韦组的56.67%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组血清炎性因子水平比较 治疗前, 两组血清INF-α、IL-17、IL-4 水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1 年后, 两组血清INF-α 水平高于本组治疗前, 血清IL-17、IL-4 水平低于本组治疗前,且联合治疗组血清INF-α 水平高于恩替卡韦组, 血清IL-17、IL-4 水平低于恩替卡韦组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清炎性因子水平比较( ±s, pg/ml)

表2 两组血清炎性因子水平比较( ±s, pg/ml)

注：与本组治疗前比较, aP<0.05；与恩替卡韦组治疗后比较, bP<0.05

组别 例数 治疗前 治疗1 年后INF-α IL-17 IL-4 INF-α IL-17 IL-4恩替卡韦组 30 0.94±0.27 3.98±0.89 6.04±1.37 3.01±0.78a 3.02±0.78a 4.20±0.93a联合治疗组 30 0.95±0.30 3.95±0.94 6.07±1.40 4.11±0.83ab 1.27±0.36ab 2.05±0.63ab t 0.136 0.127 0.084 5.290 11.158 10.483 P 0.893 0.899 0.933 0.000 0.000 0.000

2.3 两组生化指标比较 治疗前, 两组eGFR、TBIL、ALB、PTA 比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1 年后, 两组血清TBIL 水平低于本组治疗前, eGFR、PTA、ALB 水平高于本组治疗前, 且联合治疗组血清TBIL 水平低于恩替卡韦组, PTA、ALB 水平高于恩替卡韦组, 差异有统计学意义(P<0.05)；两组eGFR 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组生化指标比较( x-±s)

2.4 两组T 淋巴细胞亚群比较 治疗前, 两组外周CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1 年后, 两组外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均明显高于本组治疗前, CD8+水平低于本组治疗前, 联合治疗组外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均高于恩替卡韦组, CD8+水平低于恩替卡韦组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组T 淋巴细胞亚群比较( ±s)

表4 两组T 淋巴细胞亚群比较( ±s)

注：与本组治疗前比较, aP<0.05；与恩替卡韦组治疗后比较, bP<0.05

组别 例数 治疗前 治疗1 年后CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+恩替卡韦组 30 33.27±4.37 35.85±4.83 0.93±0.25 37.27±5.84a 33.27±3.96a 1.12±0.16a联合治疗组 30 33.52±4.63 35.67±4.78 0.94±0.31 41.85±6.86ab 28.47±3.08ab 1.47±0.18ab t 0.215 0.145 0.138 2.784 5.241 7.960 P 0.830 0.885 0.891 0.007 0.000 0.000

3 讨论

慢性乙型肝炎是一种发病率高、范围广、严重威胁人类身体健康的传染性疾病, 具体是指HBV 检测结果呈阳性, 患病时长在半年以上, 发病时间不明确且具有慢性肝炎表现的患者［4］。慢性乙型肝炎患者的肝脏变大, 肝质地变硬, 轻微按压就会有痛感, 并且会出现慢性乙型肝炎病症面容、蜘蛛痣等, 医学上根据患者的临床表现将慢性乙型肝炎分为轻度、中度与重度3 个等级［5］。慢性乙型肝炎患者从肝炎病毒入侵体内到出现临床症状的潜伏期一般为6 周～6 个月, 而潜伏期内病毒会随着病原体的种类、毒力、数量与人体的免疫状态不同而表现有所差异［6］。慢性乙型肝炎的主要传染源是乙型肝炎患者与HBV 携带者, HBV 会通过血液、母婴、血液制品、皮肤黏膜破损与性接触进行传播, 当被感染HBV 后, 其临床症状与结局会因受病毒因素、环境因素与宿主因素的不同而表现不同, 在患者发病早期进行治疗, 控制病情对改善患者肝功能具有重要意义［7,8］。

恩替卡韦可通过模拟三磷酸腺苷的结构而嵌入病毒正在合成的核酸中, 进而有效抑制HBV 的增殖, 主要用于治疗病毒复制活跃、血清转氨酶和丙氨酸转氨酶持续升高或肝组织学活动性病变的慢性成人乙型肝炎。该药物最常见的不良反应为头痛、疲劳、头晕和恶心, 患者应在医生指导下空腹服用, 服药时间一般在饭前或饭后至少2 h［9］。聚乙二醇干扰素α-2b 是在α-干扰素的基础上结合聚乙二醇分子而成, 可进一步增强α-干扰素的药物活性, 同时延长药物的半衰期, 其主要在肝脏代谢, 可通过促进细胞内抗病毒蛋白的合成而增强机体免疫功能, 提高对病毒的杀伤作用,同时还可增强机体免疫细胞活力而调节机体免疫功能,进一步抑制患者HBV 增殖［10,11］。对慢性乙型肝炎的治疗主要遵循三分药治、七分调理, 患者首先需要拥有能够战胜疾病的信心, 保持积极向上的情绪, 保持合理的作息规律与饮食, 除特殊患者需要卧床休息外, 尽量动静结合, 适当运动, 提高自身身体素质。本研究结果显示, 治疗1 年后, 联合治疗组总有效率显著高于恩替卡韦组, 差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均高于恩替卡韦组, CD8+水平低于恩替卡韦组, 差异有统计学意义(P<0.05)。进一步说明聚乙二醇干扰素α-2b 可有效改善慢性乙型肝炎患者机体免疫功能, 抗病毒疗效较好。HBV 长期浸润患者肝脏可引起患者肝功能受损、凝血功能异常,而长期的抗病毒治疗可引起患者肾功能损伤, 导致患者多种继发性疾病的发生［12,13］。本研究结果显示, 治疗1 年后, 联合治疗组血清INF-α、PTA、ALB 水平高于恩替卡韦组, 血清IL-17、IL-4、血清TBIL 水平低于恩替卡韦组, 差异有统计学意义(P<0.05)；两组eGFR 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明聚乙二醇干扰素α-2b 可有效改善慢性乙型肝炎患者肝功能, 降低机体炎症反应, 同时不会增加患者肾功能损伤。具体原因如下：①聚乙二醇干扰素α-2b 可通过增强患者机体免疫功能而提高机体免疫系统对HBV 的杀伤作用, 降低患者肝脏HBV 浸润而降低患者机体炎症反应, 改善患者肝功能；②通过调节机体免疫功能还可改善与免疫系统级联的炎症反应, 进而降低患者机体炎性因子的合成, 而聚乙二醇干扰素α-2b 主要在肝脏代谢, 因此不会对患者肾功能造成影响［14,15］。

综上所述, 聚乙二醇干扰素α-2b 联合恩替卡韦可通过降低慢性乙型肝炎患者机体炎症反应而降低患者肝损伤, 改善患者肝功能和免疫功能, 同时不增加对患者肾功能损伤, 具有较好的治疗效果, 值得在临床推广。