胸苷激酶1 与恶性肿瘤特异生长因子在晚期结直肠癌患者中的表达及临床意义

史恩红 张东利 李兰兰 张春东

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2021 年1 月—2022 年11 月本院收治的46 例晚期结直肠癌患者作为研究对象，纳入观察组；另外选择同期32 名健康体检者纳入对照组。

1.1.1 纳入标准 ① 观察组为转移性结直肠癌患者，即首诊转移患者和术后复发患者；② 病理学诊断为腺癌，病灶经影像学可测量；③ 近1 个月内未接受过化疗；④ 卡氏评分大于等于70 分，生存期预计大于3 个月；⑤ 治疗前血常规、肾功离子、肝功全项及心肌酶谱、心电图等常规检查未见异常，无化疗禁忌证。

1.1.2 排除标准 ① 同时患有其他恶性肿瘤；② 患有精神疾病；③ 合并良性肿瘤、炎症疾病以及贫血；④ 女性处于月经期。

1.1.3 伦理学 本研究符合医学伦理学标准，并经本院伦理审批（审批号：SYYLLBA202149），所有检测均获得过受检者或家属知情同意。

1.2 化疗方案 采用XELOX 方案，即奥沙利铂联合卡培他滨治疗。奥沙利铂于化疗第1 天使用，130 mg/m2静脉滴注；卡培他滨1 000 mg/m2口服，每日2 次，连用14 d。以21 d 为1 个周期，治疗4 个周期后进行临床总体疗效评价。

1.3 临床疗效评价 化疗4 个周期后复查CT 评价疗效。疗效评价严格按照实体瘤治疗疗效评价方法（RECIST 1.0）的评价标准：CR 为所有目标病灶消失；PR 为基线病灶长径总和缩小30%；PD 为基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶；SD 为基线病灶长径总和有缩小但未达PR 或有增加但未达PD。其中CR、PR、SD 均为获得疾病控制，将PD 患者判定为临床疗效阳性。

1.4 血清TK1、TSGF、CEA、CA-199 检测 采集对照组32 名健康体检者及观察组46 例Ⅳ期结肠癌患者化疗前1 周内及化疗4 个周期结束后7～14 d 内的新鲜外周血，采集前患者空腹8 h 以上，抽取清晨7：00～9：00 的新鲜外周血3 mL，立即以3 500 r/min离心10 min，分离并收集血清，保存于-80 ℃。使用酶联免疫分析法对血清TK1、TSGF、CEA、CA-199水平进行检测。

不同血清指标阳性判断标准：TSGF＞70 kU/L为阳性；CEA＞5 μg/L 为阳性；CA-199＞37 kU/L 为阳性；TK1 水平0～2.0 pmol/L 为正常，＞2.0 pmol/L为阳性。

1.5 观察指标 ① 观察组与对照组在化疗前进行血清TK1、TSGF、CEA、CA-199 检测，并比较上述指标水平差异。② 化疗后将患者按疗效分组，进行血清TK1、TSGF、CEA、CA-199 检测，并与本组化疗前各指标水平进行比较。③ 本研究各项指标单独检测时的诊断效能以敏感度、特异度、准确度表示，计算方法为敏感度＝真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%、特异度＝真阴性例数/（真阴性例数+假阴性例数）×100%、准确度＝（真阳性例数+真阴性例数）/总例数×100%。

1.2.1 标本的采集与保存 所有孕妇采集空腹全血标本3 ml,放于4℃冰箱静置2 h后，用低温离心机3 000 r/min 离心10 min吸取上清分装于1.5 ml离心管中，置于-70℃冰箱保存备用。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件对所有数据进行统计分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK-q检验，两组间比较采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），有可比性。见表1。

2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较 观察组结直肠癌患者的CEA、CA-199、TK1、TSGF 水平均明显高于对照组健康人群，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.3 两组血清肿瘤标志物阳性率比较 观察组结直肠癌患者的CEA、CA-199、TK1、TSGF 阳性率均明显高于对照组健康人群，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 观察组和对照组血清肿瘤标志物阳性率比较

2.4 不同血清肿瘤标志物单独与联合检测对结直肠癌的诊断效能比较 与TK1、TSGF、CEA、CA-199单独检测相比，四者联合应用诊断结直肠癌的灵敏度、特异度、准确度均明显较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 血清肿瘤标志物对结直肠癌的诊断效能

2.5 TK1 及TSGF 表达水平与晚期结直肠癌患者化疗疗效的关系 化疗前，TK1 及TSGF 水平在CR+PR 组、SD 组和PD 组间两两比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。化疗后，TK1 及TSGF 水平在CR+PR 组、SD 组和PD 组间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），且依次升高；化疗后CR+PR组、SD 组（均为获得疾病控制）TK1 及TSGF 水平均明显低于化疗前，PD 组TK1 及TSGF 水平均明显高于化疗前（均P＜0.05）。见表5。

表5 TK1 及TSGF 表达水平与晚期结直肠癌患者化疗疗效的关系

3 讨论

结肠癌的治疗以根治性手术为主，但部分患者在就诊时已失去手术机会，或在术后出现复发和转移，需要以放化疗、靶向药等综合方法治疗，但多数结直肠癌患者都会出现疾病进展［5-6］，需要从一线治疗方案更换为更加有效的二线治疗方案，从而控制病情发展，达到延长患者生存期的目的［7］。在治疗中及时准确的疗效评估非常重要，而肿瘤标志物在疾病诊断和预后判断、肿瘤分类以及疗效判定等方面发挥重要作用。

TK1 参与嘧啶脱氧核糖核苷酸的补救合成途径，在细胞增殖中具有重要作用。在DNA 损失控制、修复、复制中具有起到非常重要作用［8］。作为一种细胞增殖至S 期的关键性激酶，灵敏度极高，因此，TK1 可作为胃肠道恶性肿瘤治疗前后疗效判断的监测指标［9-10］。TSGF 可以刺激恶性肿瘤血管的生成，而且可以促进恶性肿瘤的生长以及周边毛细血管的大量增殖。有研究提示TSGF 在结直肠癌患者的血清中呈高表达，且证实它参与肿瘤的发生、浸润和转移［11］。因此TSGF 水平在恶性肿瘤诊断和评估化疗疗效评价中具有一定价值。

目前临床治疗中肿瘤标志物种类较多，但单一指标检测的敏感度较低，临床肿瘤标志物的联合检测方式已逐渐引起重视。同时，有研究数据显示，对结肠癌患者实施联合检测的阳性率较单一检测更高［12-13］，提示为保证诊断和疗效评估的有效性，临床肿瘤标志物的联合检测方式已逐渐引起重视［14-15］。

本研究表明，晚期结直肠癌患者血清TK1、TSGF水平较健康人群明显升高，提示血清TK1、TSGF 水平检测对晚期结直肠癌的诊断具有重要价值。本研究结果与Matikas 等［16］研究结果一致，进行6 次化疗后治疗有效的结直肠癌患者血清TK1 水平低于化疗开始前的基线水平。化疗后，CR+PR 组、SD组（均为获得疾病控制）TK1 及TSGF 水平均明显低于化疗前，PD 组则明显高于化疗前；而且TK1 及TSGF 水平在CR+PR 组、SD 组与PD 组间两两比较差异均有统计学意义，且依次升高，同时我们发现，血清指标联合检测可提高结直肠癌诊断的灵敏度、特异度以及准确度。

综上所述，结直肠癌病情恶化快，病死率高，以化疗为中心的系统治疗是其主要治疗手段，及早诊断并发现病情变化可以提高早期干预措施的效果，血清TK1 及TSGF 水平可以为临床提供可靠的无创性指标，为肿瘤患者的辅助诊断、疗效观察提供新的依据，具有较高的临床应用价值。本研究局限之处在于所选样本量总计46 例，数量较少，对化疗后不同组血清TK1 水平出现差异的原因未不明，后续仍需加大样本量深入验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突