使用PD-1 抑制剂后早期炎性细胞因子升高对预测非小细胞肺癌患者疗效的影响

费苏鹏，郑盛弘，李思晨，赵涵

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%以上，5年生存率约为16%[1]。近年来，随着对肿瘤免疫的深入研究，靶向分子治疗和免疫治疗已成为NSCLC 的重要二线治疗策略。NSCLC 中，恶性肿瘤细胞表面的程序性细胞死亡受体1（PD-1）和PD配体1（PD-L1）结合，PDL1 在活化的T 细胞和前B 细胞表达，是恶性肿瘤细胞逃脱免疫监视的重要机制，PD-1 或PD-L1 抑制剂可阻断免疫逃逸[2]。炎性细胞因子是提高针对感染性病原体或肿瘤保护性免疫的重要因素之一，炎症反应通常在宿主免疫激活时增加。在临床前模型中，炎性细胞因子激活T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞或肿瘤浸润的树突状细胞，随着PD-1/PD-L1 轴的阻断而增加[3-5]。C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF- ）为临床常用的炎症检测指标，本研究观察早期CRP 水平变化与PD-1抑制剂治疗NSCLC 疗效的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年6月至2019年12月在金华市人民医院接受纳武单抗治疗的Ⅲb ～Ⅳ期NSCLC 患者，纳入标准：（1）病理证实为NSCLC，TNM 分期为Ⅲb 和Ⅳ期，未检测到已知的EGFR 或ALK 敏感突变；（2）预计生存时间＞3 个月，KPS 评分≥70 分；（3）经铂类为基础的化疗方案治疗后疾病进展或复发，化疗失败后未进行放疗；（4）患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：（1）EGFR 突变或ALK 突变阳性；（2）合并其他部位恶性肿瘤；（3）合并感染；（4）精神疾病或严重认知功能障碍；（5）已纳入其他临床研究者。共纳入患者37 例，其中男23 例，女14 例；年龄44 ～73 岁，中位年龄67岁。本研究已通过金华市人民医院伦理委员会审批。

1.2 方法 患者采用纳武单抗（欧狄沃，百时美施贵宝公司，注册证号S20180015，规格：100 mg/10 ml）3 mg/kg静脉滴注1 h，1 次/2 周，直至患者出现不耐受或疾病进展。所有患者均在基线、7、14、21 d 时抽取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清CRP、白细胞介素-6（IL-6）和TNF- 水平，试剂购自北京索莱宝科技有限公司，均参照试剂说明书实施。所有患者均在治疗第6 周进行第1 次疗效评估，预后每6周评价1 次，根据实体瘤疗效评估标准1.1 版（RECIST1.1）[6]进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），客观反应率（RR）=（CR+PR）/患者数×100%。患者生存时间（OS）指从开始应用纳武单抗至患者死亡的时间。患者的不良反应参照WHO 抗癌药物不良反应标准[7]。

1.3 观察指标 （1）观察不同疗效患者不同时间CRP、IL-6、TNF- 水平；（2）观察治疗后短期内CRP、IL-6、TNF- 升高和未升高患者的临床疗效和OS。

1.4 统计方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验，组内比较采用重复测量数据方差分析；计数资料采用2检验；OS 计算和比较采用K-M 曲线Log-rank法，采用Cox 回归分析观察剔除基线一般资料后炎症因子水平升高与OS 的独立相关性。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床疗效患者炎性因子水平比较 37 例患者CR 1 例（2.70%），PR 13 例（35.14%），SD 12 例（32.43%），PD 11 例（29.73%），RR 率为37.84%。RR和非RR 患者基线时CRP、IL-6 和TNF- 水平差异均无统计学意义（t≤0.256，均P ＞0.05），RR组7 d时CRP和IL-6 水平均较基线显著升高（t≥2.374，均P ＜0.05），7 d 时RR组CRP 和IL-6 水平均高于非RR组（t≥1.998，均P＜0.05），两组14、21 d时CRP、IL-6 和TNF- 水平差异均无统计学意义（t≤0.168，均P ＞0.05），见表1。

表1 不同临床疗效患者炎性因子水平比较

2.2 炎症因子升高与临床疗效的关系 CRP和IL-6升高患者RR 率均高于未升高患者，但差异均无统计学意义（均P ＞0.05），CRP 或IL-6 升高患者RR率高于未升高患者，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

2.3 CRP 或IL-6 升高对OS 的影响 将CRP 或IL-6升高与患者性别、年龄、吸烟、分期、ECOG评分、病理类型等资料引入Cox回归分析，结果显示，CRP或IL-6 升高是影响患者OS 的风险因素（OR=2.536，95%CI 为1.536 ～4.250，P ＜0.05）。Log-rank 分析显示，CRP或IL-6 升高患者的中位生存时间122d，高于未升高患者的82d，差异有统计学意义（2=4.079，P＜0.05），见图1。

2.4 CRP 或IL-6 升高对不良反应发生率的影响CRP 或IL-6 升高与未升高患者贫血、疲劳、转氨酶升高、腹泻、恶心呕吐等发生率差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表3。

表3 CRP 或IL-6 升高对不良反应发生率的影响例（%）

3 讨论

PD-1 为临床中常用二线治疗NSCLC 方法之一，可有效抑制机体免疫逃逸，发挥免疫细胞对肿瘤细胞的监视、吞噬作用，但部分患者服用PD-1 效果不佳，可能是未逆转肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫相关不良事件（irAEs）指免疫检查点抑制剂在增强抗肿瘤免疫的同时导致自身免疫耐受失衡，累及正常组织时表现出的炎症反应[8]。有研究显示，早期irAEs与NSCLC 患者对纳武单抗的疗效相关[9]。但irAEs一般出现在PD-1 抑制剂给药后2 ～6 周，irAEs 也代表PD-1 抑制剂给药后早期免疫激活，可能与炎症细胞因子产生先于irAEs 发生有关。

本研究结果显示，NSCLC 患者PD-1 抑制剂治疗后1 周内CRP 和IL-6 水平显著升高，早期CRP或IL-6 升高患者RR 率和中位OS 显著升高，值得注意的是单独CRP 和IL-6 升高患者的RR 率高于未升高患者，虽然未显示出临床差异，这可能是因为本研究患者病例数较少所致，有必需要纳入更多病例进一步研究。IL-6 是一种常见的炎性细胞因子，作用于包括树突状细胞、巨噬细胞和淋巴细胞在内的大多数免疫细胞。有研究显示，IL-6 既可以通过促进淋巴细胞存活、抗体产生或桥接先天性免疫和适应性免疫来发挥抗感染活性，也可通过诱导调节性T 细胞、髓源性抑制细胞和2 型巨噬细胞或淋巴细胞衰竭发挥免疫抑制作用[10]。也有研究显示，IL-6可与其他细胞因子相协同，无论在全身还是肿瘤微环境中放大患者的免疫变化，IL-6 可调节体循环和肿瘤微环境的免疫特性[11]。在胰腺癌的研究中显示，IL-6 阻断联合PD-1 抑制剂可增加胰腺肿瘤局部效应T 细胞浸润，改善临床效果[12]。CRP 是重要的急时相蛋白，是全身炎症的常用标志物，临床实践中常用来评估全身炎症的严重程度和各种炎症相关疾病的预后。有研究显示，癌症患者血清CRP 水平升高与肿瘤负荷增加和疾病进展相关，同时与肿瘤细胞或组织周围IL-6 生成增加相关[13]。但在临床研究中，抑制免疫检查点治疗早期CRP 水平反而与预后不良相关[12]，这与本研究结果一致。本研究结果提示免疫检查点抑制剂治疗早期IL-6 或CRP 水平升高，可能反映的是纳武单抗治疗后免疫系统活性活化指标，而不是IL-6 对免疫系统抑制的作用。

Franceschini 等[14]研究显示，感染丙型肝炎病毒小鼠中调节性T 细胞可被PD-1 抑制剂激活并抑制细胞毒性免疫，PD-1 抑制剂在特定条件下也可能通过激活免疫抑制细胞阻断和抑制免疫反应。这也可解释治疗后7 d 时IL-6 或CRP 未显示增加患者对PD-1 抑制剂反应性降低的原因。因为细胞毒性药物可抑制调节性T 细胞，对治疗后短期内未表现出免疫激活的患者给予PD-1 抑制剂和细胞毒性药物联合治疗可能是更好的选择，这需要临床研究进一步证实。

本研究结果显示，患者IL-6 和CRP水平在早期（7 d）时短暂升高后，在14 d 时恢复到基线水平，即使在2 周时患者再次接受纳武单抗治疗，在21 d 时也没有再表现出上升。这一结果提示：（1）评估纳武单抗治疗后细胞因子变化应在2 周内完成，如果超过2 周，PD-1 抑制剂对细胞因子的影响可能不再显著；（2）患者首次接受纳武单抗和重复治疗时免疫反应机制可能存在差异，初次PD-1 抑制剂后的早期免疫反应监测应引起重视。

综上所述，本研究结果显示NSCLC 患者采用PD-1 抑制剂治疗后1 周时IL-6 和CRP 水平增加，炎症因子的早期升高与RR 和OS 增加相关，进一步探讨初次PD-1 抑制剂后早期免疫炎症反应具有重要意义。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突