抑郁症患者血清同型半胱氨酸水平与抑郁症状和认知水平的相关性研究

王明慧 董 楠

抑郁症是精神疾病的常见疾病之一,因为其高复发率和高死亡率给社会经济带来重大负担[1]。抑郁症的病理机制至今尚未研究透彻,此前研究表明神经炎症在抑郁症的病理生理过程中扮演重要角色,大脑小胶质细胞的激活是神经炎症的主要特征[2]。

同型半胱氨酸(HCY)是一种来自蛋氨酸的含巯基氨基酸的中间体,是半胱氨酸和蛋氨酸交叉的关键产物[3],HCY参与大脑神经炎症性疾病的产生以及认知功能的改变[4]。有研究认为机体HCY水平升高可能是由于遗传因素或维生素B12和叶酸缺乏,大多关于HCY的研究都集中在血管相关疾病上,最近的研究发现高HCY血症是阿尔茨海默症、癫痫等神经疾病的影响因素[5]。HCY具有神经毒性,可广泛影响大脑的神经元活性和神经递质的产生与释放[6]。同时,HCY可能会影响小胶质细胞的增殖,进一步通过小胶质细胞介导神经炎症,以此产生神经毒性[7]。另外HCY还可以通过影响血脑屏障的通透性,促进外周炎性因子进入中枢,进一步激活小胶质细胞,引发中枢系统的神经炎症[8]。这可能是HCY影响抑郁症病理生理过程的一部分。本研究观察了抑郁症患者血清HCY水平与患者抑郁症状认知状况的相关性,为HCY在抑郁症中的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

纳入2021-09-2022-09于本院首次确诊为抑郁症的患者125例(抑郁症组),男76例,女49例,年龄29岁-38岁,平均(33.07±3.31)岁。所有患者均符合抑郁症的临床诊断标准[9]。选取本院体检中心同期体检无精神疾病和重大疾病的102例体检者作为对照组,其中男58例,女44例,年龄29岁-36岁,平均(32.93±3.15)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义,具有可比性。抑郁组排除标准:(1)患有严重的躯体疾病;(2)精神药物服用史;(3)有其它的精神疾病,如躁狂症、精神分裂症等;(4)患有高血压、糖尿病等慢性疾病。对照组纳入标准:(1)无精神疾病史;(2)无任何慢性疾病如高血压;(3)无任何重大疾病史如脑出血。

1.2 抑郁评价和认知功能评分

采用24-项汉密尔顿抑郁量表[10](Hamilton Depression Scale,HAMD-24 Item)评估抑郁症状的严重程度,总分超过35分为严重抑郁;超过20分为轻、中度抑郁;小于8分为无抑郁。使用数字符号转换测验[11](Digit Symbol Substitution Text,DSST)评估研究对象认知功能,分数越高认知水平越高。

1.3 血清学指标检测

于清晨采集所有受试者空腹肘静脉血液5ml。静置半小时后于室温、3 000 r/min离心10min分离血清,保存在-80℃待测。使用Hitachi全自动生化分析仪(日立,日本)及其配套试剂检测血清HCY(批号:552523)、总胆固醇(TC)(批号:552575)、甘油三酯(TG)(批号:574003)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(批号:555793)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(试剂批号:552770)以及高敏C反应蛋白(hs-CRP)(批号:553457)水平。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 抑郁组与对照组各相关指标水平比较

抑郁组血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP、HCY水平以及HAMD评分均显著高于对照组,血清HDL-C水平和DSST评分低于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 抑郁组与对照组各相关指标水平比较

2.2 抑郁症患者血清HCY与其它指标的相关性分析

Pearson相关分析显示,抑郁症患者血清HCY水平与hs-CRP、TC、TG、LDL-C水平和HAMD评分呈正相关,与DSST评分呈负相关(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 抑郁组患者血清HCY与其它指标的相关性分析

3 讨 论

血清HCY是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸与半胱氨酸的中间代谢产物[12]。正常情况下,血清HCY可经过叶酸、维生素B12参与甲硫氨酸合成,或经过维生素B6辅助因子生成半胱氨酸,故生理状态下HCY通常维持在较低水平[13]。在大脑内,HCY可以通过激活N-D-天门冬氨酸受体与干扰海马神经元DNA的修复过程,进而导致神经元凋亡[14]。其作用机制可能是:(1)HCY通过增加神经细胞钙离子内流,促进线粒体的氧化应激,抑制DNA甲基化,从而加速了神经元的凋亡[15];(2)HCY通过增加神经元内α-突触蛋白与Aβ沉积,促进路易小体的合成并介导神经元的损伤,从而加重认知的损害[16]。高HCY水平对抑郁症患者海马区神经元产生兴奋性毒性作用,进而加重抑郁症患者的抑郁症状。本研究发现抑郁组血清HCY水平显著高于对照组,与以往研究结果相一致[17]。

HCY不仅影响脑血管的内皮功能,还会影响血脑屏障(BBB)[18]。BBB的内皮系统与血管系统不同,由于BBB的通透性受到中枢的严格控制,BBB的紧密性比外周的血管更容易遭受HCY的破坏。HCY不仅可引起BBB的内皮功能障碍,还会影响星形胶质细胞介导的神经信号传导,是影响BBB障碍的关键物质[19]。神经炎症是抑郁症的病理生理机制的重要过程[20]。本研究发现抑郁症患者HCY升高,且与外周血急性hs-CRP呈正相关。当BBB受到损坏后,外周炎性因子通过BBB进入中枢系统,激活海马小胶质细胞,进而导致神经炎症[21]。以上可以表明HCY在抑郁症的病理生理过程中发挥了重要作用,通过破坏BBB的通透性,参与炎症反应,导致外周炎性因子进入中枢导致神经炎症。此前已有研究表明大脑内HCY可以诱导神经细胞氧化应激,增加小胶质细胞活化和神经炎症,引起认知与思维障碍[22,23]。本文研究结果显示,HCY与HAMD评分呈正相关,即HCY水平越高,患者抑郁症状越严重;HCY与DSST评分呈负相关,说明HCY水平越高,患者认知功能越差。

此外,本研究发现抑郁症患者血清TC、TG、LDL-C水平升高,且HCY水平与血脂水平相关。研究发现TG可以穿过BBB,作用于下丘脑,并诱导瘦素和胰岛素抵抗,促进大脑A-β蛋白的沉积,增加认知功能障碍的风险[24]。加上HCY可以破坏BBB的完整性,这可能会促进TG进入中枢系统,增加认知障碍的风险。而LDL-C水平升高被证实与ApoE4等位基因相关,而研究已经证实ApoE4等位基因与帕金森患者的认知障碍相关[25]。以上研究表明高水平的HCY与血脂异常会协同促进认知减退。故提示临床,针对高水平HCY抑郁症患者,可以通过降低HCY和调整血脂水平,减少患者认知功能减退的风险。

综上,HCY对BBB的损坏及其自身的神经毒性,可促进海马神经炎症的发展,进而影响抑郁症患者的抑郁症状以及认知水平。但是这些研究结果只能说明HCY与抑郁症状和认知功能之间存在相关性,却不能说明其因果关系。需要前瞻性的临床研究来证实二者更确切的关系。首次确诊的抑郁症患者可以通过血清HCY水平辅助判断患者抑郁症状的严重程度和认知水平,为临床医生的诊断与治疗带来帮助。