宜昌市60例发热伴血小板减少综合征患者的临床特征及疾病进程转折的危险因素

翟世慧 罗春华

发热伴血小板减少症综合征(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome,SFTS)是由发热伴血小板减少综合征病毒(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus,SFTSV)感染所引起的一种急性传染病。SFTSV有多种传播途径,目前认为其主要传播途径为经蜱虫叮咬传播,此外也可通过人与人密切接触传播[1]。2011-2021年,我国SFTS年均发病率为0.125/10万,总体发病率呈上升趋势;年均病死率为5.11%,总体病死率呈平稳趋势,部分省年均病死率高达11.27%[2]。SFTS临床表现复杂,主要有发热、白细胞减少、血小板减少和恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状,以及精神状态改变等神经系统症状,缺乏特异性[3],发病初期易被误诊为上呼吸道感染或消化系统疾病[4],且此病往往进展迅速,SFTSV可诱导机体产生细胞因子风暴、严重炎症反应综合征和凝血异常,导致多器官功能衰竭,重症患者病死率高[5],因此能早期识别SFTS重症患者尤为重要。

本研究通过观察60例SFTS患者的临床特征,对比SFTS重症患者与非重症患者的一般资料、临床表现及相关实验室生物标志物差异,分析患者的临床特征及疾病进程转折的独立危险因素,为早期识别SFTS重症患者提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

收集2012-07-2023-04宜昌市中心人民医院收治的60例SFTS患者作为研究对象,所有研究对象经宜昌市疾控中心实验室检测确诊为SFTS或经外送二代测序技术(NGS)检测SFTSV为阳性,诊断符合中华人民共和国卫生部发布的《发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)》[6]诊断标准。根据患者病情进展情况分为重症组和非重症组,重症患者判断标准:需同时满足(1)体温≥38℃,(2)血小板计数<75×109/L,(3)伴有明显全身炎症反应,(4)两个及两个以上脏器功能受损,(5)出现明显凝血功能障碍。本研究取得医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集:收集患者一般资料、生命体征、临床表现(症状和体征)及相关实验室指标水平。相关实验室指标包括:白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、中性粒细胞计数(NEUT#)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、肌红蛋白(MYO)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清乳酸(LAC)、血清尿素(UREA)、血清肌酐(CREA)、C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)。所有实验室指标检测时间为患者起病1周之内,采血前未进行输血及抗病毒治疗。

1.2.2 相关指标检测方法:采用Sysmex XN-9000全自动血细胞分析仪检测WBC、RBC、PLT、NEUT#;采用ALIFAX TEST-1血沉仪检测ESR;采用STA-REVOLUTION全自动血凝分析仪检测PT、APTT、FIB;肝肾功能和心肌酶检查采用SIEMENS ADVIA 2400型全自动生化分析仪检测CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MYO、ALT、AST、LAC、UREA、CREA;采用bioMerieux VIDAS 30全自动荧光免疫分析仪检测PCT;采用Roche Cobas e411全自动电化学发光免疫分析仪检测IL-6。所有试剂均采用仪器配套试剂。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 SFTS患者基本特征

60例SFTS患者中,男性40例(66.67%),女性20例(33.33%);年龄分布于39-78岁,其中39-40岁患者占比3.3%,41-50岁患者占比15.0%,51-60岁患者占比21.7%,61-70岁患者占比40.0%,70岁以上患者占比20.0%,平均年龄为(61.48±10.32)岁;起病时间主要分布于4-10月份,起病高峰期为7-8月份;居住地以山地、丘陵地带的农村地区为主,占比85%,夷陵区14例,当阳市12例,远安县8例,长阳土家族自治县6例,宜都市5例,点军区3例,伍家岗区、西陵区、枝江市、秭归县、五峰土家族自治县各2例,恩施土家族苗族自治州及兴山县各1例;9名患者起病前有农田工作史或野外活动史。

重症组患者年龄高于非重症组,差异具有统计学意义(P<0.01);两组患者性别、起病季节及居住地构成比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 SFTS患者临床表现

60例SFTS患者以全身中毒症状及消化系统症状为主,少数病例具有呼吸系统症状、出血症状、皮疹及浅表淋巴结肿大等表现。

如表2所示,重症组SFTS患者出现意识障碍的比率明显高于非重症组,差异具有统计学意义(P<0.01),两组间其它症状及体征差异无明显统计学意义(P>0.05)。

表2 重症组和非重症组SFTS患者临床表现比较

2.3 两组实验室相关指标水平比较

如表3所示,与非重症组SFTS患者相比,重症组患者APTT、PT、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平增高,PLT、FIB水平降低,差异均具有统计学意义(P<0.01);两组患者之间其它指标水平差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 SFTS患者不同生物标志物差异

2.4 SFTS重症患者的独立危险因素

多因素Logistic回归分析显示,高水平APTT是SFTS患者疾病进程转折的独立危险因素。见表4。

表4 SFTS重症患者的多因素Logistic回归分析

2.5 APTT预测SFTS患者疾病进程转折的ROC曲线分析

ROC曲线分析结果如表4及图2所示,APTT预测SFTS患者进展为重症的曲线下面积(AUC)为0.865(95%CI:0.768-0.963,P<0.001),约登指数为0.694,这表明APTT对于预测SFTS患者疾病进程转折具有较高的价值,当APTT=57.65s时具有最佳诊断效率,此时的灵敏度为75.9%,特异度为93.5%。

图1 APTT对SFTS患者疾病进程转折预测价值的ROC曲线

3 讨 论

SFTS是一种新发传染病,2009年于我国湖北省及河南省农村地区被发现并进行报道[7],其发病机制仍未完全明确。目前认为SFTSV感染可致患者淋巴细胞亚群比例失调[8]及血清中细胞因子水平异常升高[9],病情严重者机体内形成细胞因子风暴,从而引发广泛的组织器官损伤[10],严重威胁患者生命健康。针对此病尚无特效药物治疗,目前一般应用利用利巴韦林等药物进行对症支持治疗。

宜昌市SFTS病例发病时间集中在4-10月份,发病人群平均年龄为(61.48±10.32)岁,多居住于山地、丘陵地带的农村地区,起病前曾有农田、茶田工作史或野外活动史,故而更易接触到蜱虫,感染几率更高;研究中仅有5名患者表示起病前有明确的蜱虫叮咬史,可能与蜱虫体积较小,叮咬人时不易被查觉有关。此研究结果与段青等[11]的研究结果基本一致。此外,研究表明SFTS重症患者年龄明显高于非重症患者[12],亦与本研究结果一致。老年患者(年龄≥60岁)往往合并各种慢性疾病,抵抗力较低,因此在临床诊疗过程中应警惕老年人感染SFTSV后发展为SFTS重症患者的风险。

本研究共纳入的60例SFTS患者中,所有患者的主要临床表现包括全身症状、出血症状、神经系统症状、消化系统症状、呼吸系统症状及皮疹、浅表淋巴结肿大等体征,重症组患者意识障碍的发生率高于非重症患者(P<0.01),既往的研究中同样提示重症患者可有意识障碍表现[13-15]。因此临床医生在接诊患者时若患者已出现意识障碍表现,应尽早给予重症监护治疗。

本研究发现,SFTS重症组患者PLT、APTT、PT、FIB、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平高于非重症组患者,PLT、FIB低于非重症组患者(P<0.01)。韦雪敏等[16]的研究发现SFTS重症患者的ALT、AST、CK、LDH等水平显著高于非重症组患者,PLT较非重症组患者更低。张鸿雁等[17]的研究发现重症组患者的ALT水平显著更高,PLT水平更低。因此临床医师应注意动态监测这些指标,以便早期发现SFTS重症患者,早期干预。多因素Logistic回归分析提示高水平APTT是SFTS患者发展为重症患者的独立危险因素,ROC曲线分析结果表明APTT对于预测SFTS患者疾病进程转折具有较高的价值,当SFTS患者APTT >57.65 s时,可预测为重症患者,应收入感染重症监护病房(ICU)尽早给予相应治疗,以免延误治疗导致不良预后的发生。

APTT是内源凝血系统常用且较灵敏的筛查指标之一,反映血浆中内源凝血系统(FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅧ)、共同途径中纤维蛋白原、凝血酶原和FⅤ、FⅩ的水平。Wang等[15]研究提示高水平APTT是SFTS患者死亡结局的独立危险因素,表明SFTSV引起的凝血障碍可能与疾病严重程度有关;Song等[18]研究发现,SFTS患者APTT延长时间与血清病毒载量存在弱相关性;徐玲等[19]研究表明SFTS患者存在凝血功能异常,主要表现为TT、APTT延长、D-二聚体水平升高,这种异常在死亡组患者更为显著。目前关于SFTS患者APTT延长的机制尚不清楚,Mizoe等[20]提出FⅪ缺乏可能是SFTS患者仅APTT延长的原因。孙娜等[21]认为凝血相关指标(APTT、TT、INR及D-二聚体)和DIC评分均与血小板计数呈负相关,可能与SFTSV感染损伤内皮细胞,促进血小板聚集和Ⅻ因子激活,从而启动内源性凝血系统,凝血因子和血小板均被大量消耗有关。

PLT在止血和血栓形成过程中起着十分重要的作用,SFTS患者PLT降低的机制可能是病毒感染机体后诱导凝血途径激活从而大量消耗PLT,以及病毒粘附的血小板通过脾巨噬细胞被清除[22],因此血小板减少是SFTSV感染的重要指标。重症SFTS患者包括重型及危重型,重型患者PLT常低于50×109/L,危重型常低于25×109/L,PLT水平越低往往提示疾病严重程度越高。SFTS重症患者常累及多种脏器,导致相关脏器功能受损甚至衰竭。SFTSV侵犯心肌细胞时可引起病毒性心肌炎,引发心律失常,同时导致LDH、α-HBDH、CK、CK-MB等多种心肌酶异常升高;SFTS合并肝功能及肾功能损伤亦较为常见,与非重症患者相比,重症患者ALT、AST、UREA、CREA等指标升高更加明显。

本研究尚存在一些不足之处:(1)本研究为回顾性研究,本身具有一定局限性,例如两组患者肌红蛋白检测数据均有缺失值,以及对自动出院的患者未能进行及时随访等;(2)所有选入患者均来自湖北宜昌地区,存在一定地域限制;(3)研究样本例数较少。在未来的研究中可通过大样本、多地域的前瞻性研究,进一步完善研究结论。

综上所述,SFTS患者年龄、意识障碍、PLT、APTT、PT、FIB、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平与病情发展密切相关,其疾病进程转折的独立危险因素为高水平APTT,当SFTS患者APTT >57.65s时,应收入感染重症监护病房,早期发现并积极处理并发症,通过及时有效的干预改善患者预后。