潜伏性结核感染诊治现状及学校卫生防控策略

张 静, 周 瑶

潜伏性结核感染诊治现状及学校卫生防控策略

张 静, 周 瑶

（黄冈职业技术学院 医药学院，湖北 黄冈 438002 ）

目的 探讨学生卫生学中潜伏性结核感染防治最佳方法。方法 查阅相关文献，研究潜伏性结核感染的诊断和治疗现状，总结潜伏性结核感染的诊断方法和治疗措施，结合学生卫生防控特点，制定结核病的学校防治措施。结果 潜伏性结核感染的诊断可采用病史+实验室检查等联合评分方法进行，预防性治疗方案包括首选方案和备选方案两种；预防措施包括常规预防和聚发性疫情防控措施。结论 通过研究潜伏性结核感染的诊治进展，能有效开展学生卫生中对结核防控，有利于提高学生的身体健康水平。

潜伏性结核感染；诊断；预防；学校卫生学

结核病是一种自古以来就威胁人类健康的慢性传染病，全球约有四分之一的人口感染过结核杆菌，虽然在诊治和防控方面已取得长足的进展，但仍需要进一步提高控制水平。世界卫生组织（WHO）提出，在2035年结核病的发病率下降90%（与2015年比较），终止结核病的流行[1]，据估计，未来几年结核病发病率和死亡率可能进一步恶化，数据显示多年来下降的患病率在2021年又呈全球性增长[2]。潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）是指宿主感染结核分枝杆菌后，无活动性结核病的临床表现、细菌学证据和影像学改变，但免疫学检测为阳性的一种特殊状态[1]。LTBI者一生中约有5%～10%的概率会发展为活动性结核病患者[3]，成为新的传染源。中高职学校学生正处于发病率突增的年龄段，需要学校在卫生方面格外重视结核病防治的有效措施。

1 潜伏性结核感染诊断进展与学校卫生学 开展策略

我国在2020年发布了《中国结核病预防控制工作技术规范（2020年版）》[4]，把结核病的预防工作提到重要位置。结核病对人类的感染状态有活动性结核（显性感染）、潜伏性结核感染等，最容易被忽视的是潜伏性结核感染。潜伏性结核感染一旦发展成活动性结核病，其个人健康（长于6个月以上的疗程）、治疗支出、对误工误学的影响均不容忽视。更重要的是活动性结核传染性强，有可能威胁到学校其他师生的健康安全；结核杆菌耐药菌株的发生也越来越普遍，增加了结核病防治难度；此外，目前HIV（人类免疫缺陷病毒）感染者的流行已从特殊人群转向普通人群，此类患者因免疫功能缺陷更加容易被结核杆菌感染，因而增加了人群结核感染的风险。

目前，医务人员和相关工作者对潜伏性结核感染不够重视、活动性结核病发病率在青少年阶段剧增[2]、诊断方法缺乏“金标准”、患者预防性治疗的依从性差等问题，使得潜伏性结核感染的防控显得格外艰难。我国2021年平均结核发病率在45.37/10万[5]。学生肺结核平均报告发病率为19.26／10万[6]。下面先探索一下潜伏性结核感染的诊断措施，试找出较为适合的诊断方法。

1.1 潜伏性结核感染诊断进展

潜伏性结核感染（LTBI）无结核病的临床表现，在细菌学、影像学方面也无结核活动证据[7]，其诊断完全依赖于免疫学检测[8]，诊断方法有以下几种。

1.1.1结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）

TST是比较传统的检测方法，为广大医务工作者所熟知。原理是观察真皮对结核分枝杆菌抗原产生的反应强度来判断机体的免疫状态，从而判断感染可能性。常用的检测抗原是纯蛋白衍生物（pure protein derivative，PPD）。我国发布的《学校结核病疫情流行病学调查和现场处置专家共识》[9]和《中国结核病预防控制工作技术规范（2020年版）》[4]，以及WHO也推荐使用TST进行LTBI进行筛查结核菌感染。

其优点是：①操作简单，经过培训的医护人员在一般处置室或注射室即可完成操作；②查看结果易得，不复杂；③价格相对低廉。缺点有：①特异性低，PPD抗原复杂，对已接种卡介菌或环境中接触过结核杆菌，均可出现阳性反应，虽然结核感染和接种卡介苗在TST反应上有一定区别[10]，但仍然存在确诊上的困难；②假阴性，结核感染并发一些营养不良、老年患者、免疫抑制、低蛋白、发生细菌或病毒感染等，TST可表现出假阴性，影响诊断；③假阳性，重复进行TST可致假阳性。

诊断方法[4]：①生活非结核分枝杆菌感染高发地区（查看年鉴[5]）和（或）有卡介苗接种史者，如果TST硬结平均直径≥10mm，可诊断；②以下情况且TST硬结平均直径≥5mm者可诊断：有密切接触病原学证据阳性肺结核患者、未接种过卡介苗、HIV阳性、接受免疫抑制剂治疗超过１个月等。

1.1.2γ干扰素释放试验（interferon gamma release assay，IGRA）

IGRA原理是特异性结核分枝杆菌重组抗原刺激全血标本中结核抗原特异性Ｔ淋巴细胞（致敏淋巴细胞），使其产生γ干扰素（IFN-γ），再检测IFN-γ含量，从而判定是否存在结核分枝杆菌感染[11]。也是目前指南推荐的筛查办法[4，9]。

其优点是：有良好的敏感度和特异度，较TST诊断的准确性高。缺点是价格较贵，不适合普遍开展。

1.1.3重组结核杆菌融合蛋白皮肤试验（EC-ST）

我国研制出来的结核分枝杆菌重组早期分泌性靶抗原6（ESAT-6）与培养滤液蛋白10（CFP-10）融合蛋白构成变态反应原，原理同TST。其优点同于TST，并且特异性较TST高，耐受性和安全性均较高。

诊断方法：红晕或硬结较大直径≥5mm为阳性[12]，凡有水疱、坏死、淋巴管炎等均属阳性。

1.1.4结核特异性免疫球蛋白IgG和IgM

使用胶体金法检测样本中结核抗体，其原理是：以斑点免疫胶体金渗滤技术为基础，进行分离并纯化结核杆菌特异膜蛋白抗原，将其固定在硝酸纤维素膜上，用来捕获IgG抗体，再与葡萄球菌A蛋白胶体金缀合物发生反应，形成红色斑点[13]。

其优点是简单、廉价、快捷且重复性好，缺点是诊断准确性低，不能做为独立诊断方法。

1.1.5 Xpert MTB / RIF技术

此技术基于qRT-PCR 技术，将PCR扩增和检测过程放在同一封闭的反应盒中，加注样品后即可自动完成[14]。其优点是快速、安全、不易受污染等优点，灵敏度和特异度均较高[15]，在诊断活动性结核上倍受WHO推荐。缺点是对LTBI诊断欠准确，难以采集有价值的检测标本，导致结核分枝杆菌核酸成份无法获取。

1.1.6以上检测方法的联合诊断

如TST联合IGRA，TST阳性时追加IGRA，提高诊断率和依从性。TST联合EC-ST，意义：①EC-ST阳性，无胸部X线表现，无论TST阳性或阴性，均可考虑诊断LTBI的诊断；②TST强阳性或EC-ST阳性，考虑活动性结核病的诊断；③TST和EC-ST均阴性，提示为未接种卡介苗，或卡介苗接种阴转后未感染结核分枝杆菌的人群，可建议接种卡介苗（成人型）；④TST阳性且EC-ST阴性，提示为卡介苗接种后维持阳性的未感染结核分枝杆菌的人群，可加强免疫用疫苗接种[16]。

1.2 适合学校卫生学的潜伏性结核感染诊断

早期筛查LTBI并开展预防性治疗是实现结核病消失这一长期目标的关键措施之一。学生入学体检是开展潜伏性结核感染（LTBI）的诊断和活动性结核诊断的良好机会。因入学体检的收费标准和项目内容的文件规定，加上学生的认识和依从性差等诸多问题，虽然入学体检开展了胸部透视和一般问诊，LTBI的诊断仍存在极大困难，造成预防性干预极少的现象。活动性结核诊断基本不存在太大问题，但仍然存在延误诊断的现象[17]，并且最终造成学校内聚集性感染[18]。要顺利完成学生中潜伏性结核感染的诊断，需要从学生依从性及诊疗价格方面、操作过程等方面进行可行性探索。

1.2.1主管部门出台政策改善学生依从性

卫生行政主管部门联合教育系统出台文件，在诊断要求、体检项目、收费标准等方面予以确定，学校按要求执行，可得到学生的认可和支持。

1.2.2提高学校防治工作的诊疗水平

开展相关培训，形成诊断标准和管理流程。快速检测制剂和可疑潜伏结核性感染患者的排查，是工作中的重要环节。以下情况可列为潜伏性结核感染患者的排查的对象：①与活动性肺结核患者有密切接触史的学生；②免疫缺陷病患者（如HIV感染者、艾滋病患者）；③长期使用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂者；④接受抗肿瘤坏死因子治疗；⑤透析、接受器官或血液移植；⑥矽肺患者；⑦严重营养不良；⑧恶性肿瘤等[3]。

1.2.3 LTBI诊断的简易评分办法，见表1。

表1 潜伏性结核感染（LTBI）评分诊断办法

注：1分列为监测对象；2分及以上均考虑LTBI的拟诊断；3分及以上开展预防性治疗。

2 LTBI预防性治疗方案

一旦诊断或拟诊断为LTBI应进行合理干预，以降低学生发展为活动性结核病的风险。预防治疗的对象通过上述诊断策略，可在学生、家长知情同意的前提下商量可行性，采取预防性治疗方案：（1）6 INH方案：即异烟肼（INH）单药6个月方案。是全球最常用的预防性治疗方案，受WHO推荐。此方案优点是效果较好，结核病发病率比不用药物预防要高10倍以上[19]。缺点是用药时间长，依从性差。可作为备选方案；（2）3～4INH+RFP方案：即异烟肼（INH）和利福平（RFP）联合使用3～4个月。此方案优点是依从性好，且对肝功能影响较小，药物的其他副作用也轻微。可作为首选方案，有条件可以推荐[20]；（3）3H-L方案：即异烟肼（INH）和利福喷丁（L）联合使用3个月。此方案优点同上，每周服药一次，也容易被接受。可作为首选方案，强烈推荐；（4）1H－L方案：即异烟肼（INH）和利福喷丁（L）联合使用1个月。此方案只需用药一个月，但每天需要服药1次；（5）4R方案：使用利福平4个月的。可作为首选方案，强烈推荐。

3 学校结核病的预防策略

学校开展结核病的防治，包括常规预防控制措施和聚发性疫情的防控措施，需多项措施齐抓共管，方能起到明显作用。

3.1 学校对结核病的常规防控措施

预防学校结核病疫情发生的基础是学校卫生中结核病的常规防控工作。学校、医院（结防院或指定医疗单位）、卫生计生和教育行政部门应当联合履行结核病管理各级职责，落实措施，建立联防联控，召开部门间协调会。措施如下。①做好入学、入教健康体检：学校按相关规定将结核病检查列为入学体检和教职员工常规体检项目。一旦发现可疑结核病情况或接触开放肺结核患者的情况，应进一步明确诊断；②学校做好专题健康教育工作，可以通过主题班会、讲座、新媒体、墙报等方式，向在校生和教职工开展结核病防治的核心知识和重要性进行宣传，提升师生对结核病的认知水平，增强防护意识，及时开展诊治，减少不必要的误工误学，加强对结核病患者的人文关怀，减少歧视；③加强学校环境卫生管理，尤其是宿舍区卫生，学校应当按照《国家学校体育卫生条件试行基本标准》等关于学校卫生的规范和要求，在使用面积、通风换气条件、环境卫生等方面，提出规范要求，尤其宿舍卫生、教室卫生，卫生死角极容易造成结核病的长期传播；④监测与报告，辅导员和任课老师首先要学习结核病的常见症状，对学生的健康情况有一般检视，出现结核病的一般症状如长期咳嗽、咳痰、咯血或血痰、发热、盗汗等可疑症状，应及时报送。对学生因病缺勤应进行病因追查。诊疗机构应有传染直报网络，对疑似病例或确诊病例应及时网报，接受监测。各级疾病预防控制机构要定期开展学校肺结核的疫情监测和汇总分析，然后根据情况开展对应防控工作，避免发生聚集性感染（突发公共卫生事件）。

3.2 学校结核病聚发性疫情的防控措施

同一学校同一学期发现2例及以下患者，疾病预防控制机构应当及时向患者所在学校反馈；发现3例及以上有流行病学关联的患者时，应当向同级卫生计生行政部门、上级疾病预防控制机构和学校报告、反馈并开展患者密切接触者筛查。对接受预防性治疗的在校学生，校医或班主任应当在疾病预防控制机构的指导下督促其按时服药、定期到结核病定点医疗机构随访复查。对休学在家的病例，居住地的疾病预防控制机构应当组织落实治疗期间的规范管理；对在校治疗的病例，学校所在地的疾病预防控制机构应当与学校共同组织落实治疗期间的规范管理，校医或班主任应当协助医疗卫生机构督促患者按时服药并定期复查。疾病预防控制机构要指导学校做好疑似病例的隔离工作,学校协同医疗机构进行休复学管理。

4　结语

本文通过对潜伏性结核感染进行文献综述，结合我国学校结核病防控工作的实践、经验和指导意见，找出适用于学生卫生学的诊断方法、治疗方案和预防措施。在各级卫生行政主管部门、教育部门、学校、疾病预防控制机构和医疗机构等协同努力下，提高对学生卫生学中潜伏性结核感染的诊治和预防水平，规范学校结核病整体防控工作，降低学生的结核发病率，避免学校结核病突发公共卫生事件，提高学生身体素质水平。

[1]World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis module 1: prevention:tuberculosis preventive treatment[S]. Geneva: World Health Organization,2020.

[2]World Health Organization. Global tuberculosis report 2022[M]. Geneva:WHO, 2022.

[3]任哲雯,成君,徐彩红,等.肺结核患者密切接触者潜伏性结核感染预防性治疗研究进展[J].中国防痨杂志,2019,41(9):1021-1024.

[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会.中国结核病 预防控制工作技术规范（2020年版)[S].国卫办疾控函〔2020〕279号.2020-04-02.

[5]国家卫生健康委员会编. 2022中国卫生健康统计年鉴[M].北京:中国协和医科大学出版社,2022.

[6]陈卉,张灿有,张慧,等.2004-2021年全国学校肺结核疫情分析[J].中国防痨杂志,2022,44(8):768-776.

[7]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. WS196-2017结核病分类[EB/OL].(2017-11-09)[2023-06-08].http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9491/201712/0d3c52de984b4bc4add047f19ccd51b9.shtml.

[8]ZELLWEGER J P, SOTGIU G, CORRADI M, et al.The diagnosis oflatent tuberculosis infection(LTBI): currently available tests,future developments,and perspectives to eliminate tuberculosis(TB)[J]. Medicina del Lavoro,2020,111(3):170-183.

[9]上海市防痨协会,中国防痨协会青年理事会,《中国防痨杂志》编辑委员会.学校结核病疫情流行病学调查和现场处置专家共识[J].中国防痨杂志,2019,41(1):9-13.

[10]王卫平,孙锟,常立文.儿科学（9版）[M].北京:人民卫生出版社,2018:189．

[11]VAN ZYL-SMIT R N,PAI M, PEPRAH K, et al. Within-subject variability and boosting of T-cell interferon-gamma responses after tuberculin skin testing[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2009,180(1):49-58.

[12]葛芳,金樱,吴凯,等.重组结核杆菌融合蛋白皮肤试验在肾透析患者诊断结核潜伏感染的应用价值[J].江苏预防医学,2023,34(3):272-274.

[13]张国祥,雷立健.胶体金法、TB-SA法与痰涂片检测用于肺结核诊断的效果比较[J].中国卫生标准管理, 2017,8(3):123-124.

[14]刘佳庆,张丽霞,孙海柏,等. Xpert MTB/RIF在结核病诊断中的研究进展[J].广东医学, 2016, 37(12): 1894-1899.

[15]高文凤,龙波,杨筠,等.Xpert MTB/RIF技术在结核病诊断及耐药检测中的应用[J].中国卫生检验杂志,2016,26(13):1858-1859.

[16]卢水华,陆伟.重组结核杆菌融合蛋白(EC)临床应用专家共识[J].中国防痨杂志,2020,42(8):761-768.

[17]陈堃,林淑芳,戴志松,等.福建省青少年结核病防治核心知识知晓情况及其对就诊延迟风险的影响[J].中国防痨杂志,2023,45(2):200-207.

[18]范君,苏倩,陈健,等.重庆市一起学校肺结核聚集性疫情调查分析[J].中国防痨杂志,2022,44(8):792-796.

[19]GOLUB J E, COHN S, SARACENI V, et al. Long-term protection from isoniazid preventive therapy for tuberculosis in HIV infected patients in a medium-burden tuberculosis setting: the TB/HIV in Rio (THRio)study[J]. Clinical Infectious Diseases,2015,60(4):639-645.

[20]伍玉琪,谭彩霞,吴安华,等.2020 NTCA/CDC建议: 潜伏性结核感染治疗指南摘译[J].中国感染控制杂志,2020,19(10):935-937.

R52

A

1672-1047（2023）05-0124-04

10.3969/j.issn.1672-1047.2023.05.32

2023-09-08

黄冈职业技术学院科研课题“大学生潜伏结核感染（LTBI）现状及防治研究”（2022C2012106）。

张静，女，湖北罗田人，硕士，副教授，医药学院副主任。研究方向：医学检验职业教育。

[责任编辑：曾华]