血液净化辅助治疗脓毒症及脓毒症相关器官障碍的模式

任玉倩 张育才

脓毒症及脓毒性休克是ICU中患者死亡的主要原因。早期识别、抗感染及抗休克治疗、维护器官功能是减少脓毒症患者死亡的关键手段[1-2］。连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）是一种体外生命支持手段，通过替代肾脏等功能，协助液体平衡管理和潜在调控炎症因子水平，被应用于脓毒症及脓毒性休克的辅助治疗。

CBP是指所有持续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称，最初用于急性肾损伤、液体超载、电解质紊乱等病症的治疗，称之为连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）。近年来，随着滤器的发展及对疾病本质的认识，CBP不再局限于肾脏替代治疗，其拓展模式如血浆置换、血液灌流、血浆吸附，可显著清除血液中水平异常升高的细胞因子、内毒素等，为脓毒症的救治提供了新的手段。

1 常规血液净化模式

传统肾脏替代治疗是临床中应用最多的模式，其包括连续静-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、连续静-静脉血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、连续静-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）、高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）。CRRT利用弥散和对流的原理，在临床中主要应用于脓毒症合并急性肾损伤、液体超载和危及生命或常规治疗无效的电解质紊乱患者。在2016版拯救脓毒症运动国际指南（Surviving Sepsis Campaign International Guidelines）中，CRRT已被建议用于脓毒症合并急性肾损伤或血流动力学不稳定患者的液体平衡管理（2D级证据）[3］。HVHF是指连续性对流治疗模式下目标剂量＞35 m L／（kg·h）的CRRT，考虑到弥散模式下的超滤量，HVHF治疗时实际的治疗剂量可达到50～70 m L／（kg·h），但临床研究[4］结果显示，HVHF并未显著降低脓毒症患者病死率。由本项目团队牵头的一项前瞻性、多中心临床研究[5］纳入324例严重脓毒症患儿，其中CRRT组180例、非CRRT组144例，经倾向匹配，每组各纳入136例患儿；CRRT组[超滤量为50 m L／（kg·h）］患儿的住院病死率较非CRRT组显著降低[29／136（21.3%）比44／136（32.4%），P＝0.040］。亚组分析中，CRRT组严重脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征的患儿住院病死率较非CRRT组显著降低[（15／66（22.7%）比25／63（39.7%）），P＝0.037］。由此，本研究成果被纳入2020版拯救脓毒症运动国际指南中，其建议采用标准血液滤过而非HVHF的方式预防或治疗液体超负荷[6］。

CBP对脓毒症及脓毒症相关器官功能障碍患者的免疫调控作用一直是临床关注的重点之一。通常认为CBP可清除部分炎症细胞因子（如IL-6、IL-8等），但临床效果仍不清楚。为了进一步探讨CBP是否对免疫稳态产生影响，Feng等[7］对行CRRT的脓毒症患儿，分别于CRRT前和CRRT后1、7 d测定其外周血多形核髓源性抑制细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSC）比例，结果显示，患儿CRRT后7 d血PMN-MDSC的比例较CRRT后1 d显著降低（P＜0.05）。上述研究的结果为临床医师探究CRRT在脓毒症患者中的免疫调控作用提供了新的方向。

2 血液净化新模式

血液吸附主要以血液／血浆灌流或配对血浆滤过吸附的形式进行，应用分子筛吸附和免疫吸附的原理清除血浆中特定的物质，包括炎症细胞因子、内毒素、致病性抗体、循环免疫复合物等。以下几种模式在脓毒症与脓毒症相关器官功能障碍中的应用值得关注。

2.1 特异性内毒素吸附 内毒素在脓毒症发病机制中的作用突出，可导致失控性全身炎症反应发生，尤其在脓毒性休克患者中，短时间内即导致器官功能障碍，甚至死亡。较常用的有多黏菌素B血液吸附柱（toraymyxin，TM）是由表面负载多黏菌素B的聚苯乙烯纤维织物构成的内毒素吸附柱，应用于革兰阴性菌所致重症脓毒症患者的辅助治疗[8］；但多黏菌素B血液灌流（polymyxin B hemoperfusion，PMX-HP）治疗脓毒症患者的效果尚不明确。在一项腹腔感染导致严重脓毒症患者的随机对照试验（RCT）[9］中，与标准治疗组（17例，包括抗感染、液体复苏、血管活性药物、呼吸支持、外科手术及CRRT）比较，单次PMX-HP治疗组患者（17例）的血流动力学状态和心功能得到改善，但两组间患者病死率的差异无统计学意义。在10家意大利医院ICU进行的EUPHAS试验中，患者被随机分入常规治疗组（30例）或常规治疗联合2次PMX-HP组（34例）；与常规治疗组比较，常规治疗联合2次PMX-HP组的血流动力学状态和器官功能得以显著改善，治疗28 d病死率显著降低[10］。国际多中心注册研究EUPHAS 2的研究[11］结果与EUPHAS研究相似。为了进一步探索PMX-HP对临床预后的影响，迄今为止规模最大的EUPHRATES试验随机纳入450例内毒素活性值（endotoxin activity assay，EAA）≥0.6的脓毒性休克患者，其中PMX-HP组224例、标准脓毒性休克治疗组（对照组）226例；与对照组相比，PMX-HP组治疗28 d病死率无显著降低[12］。Klein等[13］剔除EAA＞0.90的患者重新进行数据分析，发现EAA≥0.60～0.89的患者经PMX-HP治疗后28 d病死率较对照组显著降低；与之前的研究结果不一致，可能与先前纳入的研究对象中部分患者循环中高负荷内毒素超过吸附剂结合能力有关。因此，纳入患者的EAA不同可能会造成不同临床中心的研究结果产生差异。

PMX-HP治疗开始时间、PMX-HP的治疗时长也对治疗效果起关键作用。与较晚开始PMXHP治疗的患者相比，在使用儿茶酚胺6～9 h或脓毒性休克诊断后立即开始PMX-HP治疗者的临床结局（儿茶酚胺使用时间、治疗90 d病死率）明显改善[14-15］。目前推荐的PMX-HP标准治疗时间为2 h，延长治疗时间至8～24 h的患者与标准治疗时间患者比较，血管活性药物指数、平均气道压和氧合指数（PaO2／FiO2）均有改善[16-17］。综上，对于EAA≥0.60～0.89的严重脓毒症或脓毒性休克患者，在其疾病早期即予PMX-HP治疗且治疗时间持续8 h以上，有可能改善其器官功能并提高生存率。

2.2 细胞因子吸附 CytoSorb○R是目前被研究最多的特异性细胞因子吸附滤器，其主要通过疏水作用力非特异性广谱吸附相对分子质量为10 000～60 000的多种炎症介质（如IL-6、IFN-γ、TNF-α等）[18］。CytoSorb○R能够将循环细胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10）减少90%以上，这种模式在动物实验和病例报告中显示出良好的结果。一项纳入了210例脓毒性休克患者的回顾性研究中，101例接受了CRRT+CytoSorb治疗，109例患者仅接受CRRT治疗，对基线变量进行校正后结果显示，与仅接受CRRT治疗相比，CRRT+CytoSorb治疗组患者28 d全因病死率显著降低，可能与CytoSorb干预有关[19］。同时，也有研究[20］观察到CytoSorb治疗对降低乳酸和降钙素水平具有积极作用。然而，2021年发表于Intensive Care Med的一项研究[21］并不支持这一结果，该研究前瞻性招募进行充分容量复苏但仍发生重度难治性脓毒性休克、IL-6水平≥1 000 ng／L和血管加压药依赖指数≥3的患者，治疗组在休克发生24 h内即开始进行持续72 h的CytoSorb细胞因子吸附治疗，对照组未接受细胞因子吸附治疗。结果显示，两组IL-6水平降低（P＝0.254）、血管活性药物需求下降（P＝0.555）均与使用CytoSorb细胞因子吸附治疗无关，且接受CytoSorb细胞因子吸附治疗的患者病死率更高（P＝0.024）。Scharf等[22］进行的倾向评分匹配研究中，纳入143例IL-6水平＞10 000 ng／L的患者，按照是否接受细胞因子吸附治疗分为治疗组（CytoSorb细胞因子吸附治疗）和对照组，治疗组患者血浆中IL-6、CRP、乳酸水平及去甲肾上腺素需求量、住院病死率与对照组的差异均无统计学意义。因此，CytoSorb细胞因子吸附能否改善脓毒症患者的预后尚不明确，可能与脓毒症患者疾病异质性、细胞因子吸附启动的时间及初始乳酸水平有关。

2.3 非特异性吸附

2.3.1 o Xiris滤器 被认为是清除脓毒症患者内毒素最理想的辅助治疗模式。在AN69ST膜的基础上，o Xiris滤器表面采用多层线性结构的聚乙烯亚胺阳离子聚合物修饰处理，使其带有更多的正电荷，从而通过离子键吸附带负电荷的内毒素分子，同时兼备AN69ST膜的滤过功能，是现有的唯一具备肾脏替代治疗、内毒素吸附和清除细胞因子3种功能的血液净化产品[23］。体外实验证实，内毒素培育的健康人肝素化血浆在o Xiris滤器中连续进行3次循环（每次2 h）后，有6.9μg内毒素被吸收（共15μg），66.6%的内毒素在第1次通过oXiris滤器时被清除[24］。2013年，Shum等[25］首先进行了一项回顾性病例系列研究，结果显示，oXiris-CRRT 48 h后，革兰阴性菌感染患者的序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分降低37%。鉴于o Xiris膜的特殊性，推荐将其应用于脓毒性休克合并AKI患者的治疗。oXiris膜CRRT可改善脓毒症休克合并AKI患者血液动力学状态和器官功能，并降低细胞因子、降钙素原、内毒素水平和SOFA评分[26］。2022年，Guan等[27］进行的一项队列研究纳入136例脓毒性休克合并AKI患者，其中接受o Xiris膜CRRT（o Xiris组）70例，接受AN69ST膜CRRT（AN69ST组）66例，与AN69ST组比较，o Xiris组SOFA评分、血管活性药物评分均显著改善，短期（＜14 d）病死率降低，但两组间患者90 d生存率的差异无统计学意义。在另一项o Xiris膜CRRT治疗脓毒性休克的研究[28］中，o Xiris-CRRT组72 h乳酸水平较AN69ST-CRRT组显著降低，去甲肾上腺素剂量减少25%和50%用时显著缩短，更有效地改善了患者微循环，并降低了28 d死亡风险。

2021年脓毒症患者中应用oXiris膜CRRT的亚太专家共识建议，患者发生血流动力学不稳定、依赖血管升压药物、微循环功能障碍、伴有器官功能衰竭（高SOFA评分）及血清炎症介质水平升高等情况时，应尽快进行o Xiris膜CRRT；治疗12～24 h后更换滤器，以临床和生物学改善为撤机评估指征[29］。目前o Xiris膜CRRT研究结果的临床证据质量不高，其对革兰阳性菌脓毒症的效能不高。由于o Xiris滤器体外循环量大，在儿童中使用的安全性及有效性值得进一步探索。

2.3.2 双重血浆滤过吸附（coupled plasma filtration adsorption，CPFA） CPFA是通过血浆分离器将血浆分离，分离后的血浆经过吸附柱进行吸附后，再经过CRRT血液滤过或透析后回输到体内，可高效地清除溶质，改善严重感染及多器官功能不全重症患者的血流动力学状态[30］。一项在脓毒症休克患者中进行的RCT研究[31］结果显示，与脓毒症休克标准治疗相比，联合CPFA治疗并未降低患者的住院病死率和治疗后90 d病死率；但是亚组分析结果显示，CPFA剂量＞0.18 L／（kg·d）的患者较常规治疗组的病死率更低，提示较大剂量的CPFA可能改善脓毒症患者预后。为评价高剂量CPFA对脓毒症患者的治疗效果，进行的COMPACT-2多中心研究[32］结果显示，与标准脓毒症治疗（未行CPFA）组比较，高剂量CPFA组[＞0.2 L／（kg·d）］的住院病死率无显著降低，中期分析中CPFA组病死率增高，故提前终止研究。最新的一项荟萃分析纳入包括537例脓毒症或脓毒症休克患者在内的6项临床研究，结果显示，CPFA组的全因死亡率为49.0%（119／243），对照组为58.5%（172／294），两组间的差异无统计学意义，提示CPFA治疗并未降低此类患者全因死亡率（OR＝0.75，95%CI为0.53～1.06，P＝0.11，χ2＝14.04，I2＝64%）[33］。因此，CPFA治疗对脓毒症的有效性值得进一步探讨。

CBP应用于脓毒症的治疗已相对成熟，但病原体的异质性和免疫反应的不同表型使临床研究变得困难。目前尚缺乏统一的CBP临床应用标准，以临床治疗目标为导向的CBP正逐步成为临床治疗的主流，如何选择合适的患者、治疗启动时机、治疗模式、治疗疗程仍需更多高质量的临床研究和强有力的循证证据支持。同时，CBP对脓毒症患者的免疫调节已成为临床医师新的关注点，探索CBP对脓毒症患者免疫内环境的调控机制，有助于明确免疫治疗的启动时机及治疗靶点，提高临床救治成功率。