儿童艰难梭菌感染治疗进展与对策

李小露 张婷

艰难梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）是医院相关性腹泻的主要原因，尤其是抗生素相关性腹泻已对公共卫生安全构成严重威胁[1-2］。在过去的几十年里，由于高毒力菌株的出现，儿童CDI的患病率和严重程度逐年增高。CDI的复发率为5%～50%，平均约为20%，首次复发后的再复发率可高达45%～75%[3］。CDI的临床表现轻重不一，轻症感染者可有腹泻，多为水样便，有特殊马粪样臭味，重症感染者可有黏液脓血便或排出肠管样伪膜。除肠道表现外，CDI也可伴随全身症状，如发热、恶心、呕吐、腹痛、腹胀等，严重者可能合并脱水、电解质紊乱、代谢性酸中毒、低蛋白血症、中毒性巨结肠、肠穿孔，甚至休克、死亡[4-5］。婴儿和儿童可发生婴儿猝死综合征、溶血性贫血、溶血性尿毒综合征、坏死性小肠结肠炎等[6］。儿童感染艰难梭菌的危险因素包括长时间住院，大量使用抗生素和质子泵抑制剂，合并基础疾病（如免疫缺陷病、先天性巨结肠、囊性纤维化），有胃肠道手术史等[7］。CDI的高发病率和高死亡率给患者带来了沉重的负担，也给医疗保健系统带来了日益增长的经济负担，亟须寻找合适的治疗方法。故本文主要对儿童CDI的治疗及其进展进行介绍，为选择最优治疗方案开辟新思路。

1 停用非必要抗菌药物

在考虑患儿为CDI后，首先应尽快停用非必要抗菌药物，已有研究[8］结果表明，继续使用抗菌药物会影响后续临床疗效并增高CDI复发率。如果确认实验室检查结果会延迟（＞48 h）或患儿出现暴发性CDI，应根据经验开始抗菌药物治疗；其他患儿应在确诊后开始治疗，以防止抗菌药物的过度使用，产生其他多重耐药菌[9］。此外，抗动力药物的使用也可能会增加不良后果的发生风险。

2 抗菌药物的选择

2.1 甲硝唑和万古霉素 常规治疗CDI的抗生素为甲硝唑和万古霉素。2018年2月15日，美国传染病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美国医疗保健流行病学会（Society for Healthcare Epidemiology of America，SHEA）发布的《成人和儿童艰难梭菌感染临床实践指南（2017年更新版）》[4］（简称2017年指南）中，推荐口服万古霉素为儿童CDI的一线治疗方案。由于艰难梭菌常规不进行药物敏感试验，因此关于甲硝唑耐药的报道较少，研究[10］显示其耐药率为0～35%。20世纪80年代、90年代的2项随机对照研究[11-12］显示，甲硝唑和万古霉素治疗CDI的疗效无明显差异，但其后的研究[13-14］显示，口服万古霉素治疗CDI的疗效优于甲硝唑。大多数研究均比较了10 d治疗方案，表明10 d疗程足以缓解症状，也有一些患儿的治疗反应延迟，尤其是应用甲硝唑治疗者。有研究[4］提示，甲硝唑治疗CDI的有效率下降，若治疗10 d症状仍无缓解，治疗时间可延长至14 d。口服甲硝唑治疗建议用于轻度CDI初期，不建议重症CDI患儿使用。曾有病例报道重复使用甲硝唑可能造成肝损伤和神经系统损伤[15］。2017年指南推荐万古霉素用于治疗CDI，尤其对于重症患者，万古霉素的有效率显著高于甲硝唑；针对复发性艰难梭菌感染（recurrentClostridium difficileinfection，RCDI），万古霉素可以选择分次给药或逐渐减药方案[4］。也有研究[16-17］发现，其耐药率也较前增高，达到6%～41%。对于单用甲硝唑治疗后复发的CDI患儿，应考虑常规疗程口服万古霉素。对于已接受常规疗程甲硝唑和口服万古霉素治疗后仍多次复发CDI的患儿，应更换治疗方案[4］。

2.2 非达霉素 非达霉素是针对革兰阳性厌氧菌和需氧菌的窄谱抗生素，主要通过抑制细菌蛋白质合成来发挥作用，最早于20世纪70年代末开始研发。既往研究[18-19］比较了口服万古霉素与非达霉素用于CDI的疗效，发现非达霉素的疗效优于万古霉素，且可抑制耐万古霉素肠球菌和念珠菌的过度生长，但针对RCDI的治疗，尤其是复发2次以上患儿的治愈率和有效性仍较低。2021年IDSA和SHEA发布的《成人艰难梭菌感染管理指南（2021年重点更新版）》中将非达霉素替代万古霉素作为成人CDI治疗的首选药物[20］。目前，国外正在进行CDI患儿的达霉素三期临床试验，研究[21］发现与万古霉素相比，非达霉素耐受性良好，在CDI患儿中显示出更高的治愈率。美国FDA和欧洲药品管理局（European medicines agency，EMA）批准将其用于CDI患儿（EMA将儿科患者定义为体重至少为12.5 kg；FDA将儿科患者定义为6月龄及以上的CDI患儿）[22-23］。如果使用甲硝唑或万古霉素治疗CDI初期，非达霉素可以作为首次CDI复发的首选药物，但在反复感染时需要调整非达霉素的剂量或应用万古霉素序贯减量方案等，但国内目前尚未开展非达霉素的应用。

2.3 其他抗菌药物 其他的治疗药物还有替考拉宁、替加环素、利福昔明等。替考拉宁是一种糖肽类药物，具有抗艰难梭菌活性，但关于其抗菌疗效的研究较少，目前研究主要集中于成人，暂无针对儿童的相关研究。一项前瞻性观察性研究[24］比较了万古霉素与替考拉宁在重症CDI患者中的疗效，发现替考拉宁有更高的治愈率（90.7%比79.4%）和更低的复发率（9.3%比34.3%），但差异均无统计学意义。替加环素属于甘氨酰环素类抗生素，可用于治疗重症CDI患者。一项回顾性观察队列研究[25］将替加环素单药与标准治疗（口服万古霉素联合静脉甲硝唑）进行了对比，结果显示接受替加环素治疗后治愈率更高、并发症更少。利福昔明是一种非氨基糖甙类抗生素，2017年指南推荐其可用于RCDI患者在使用万古霉素后的序贯治疗[4］。美国FDA批准利福昔明用于治疗≥12岁的旅行者腹泻、难治性炎症性肠病和小肠细菌过度生长，因此2017年指南也提出利福昔明可用于治疗CDI患儿[4］。

3 肠菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）

FMT是指将健康人（供体）粪便中分离的菌群、病毒等多种微生物，食物分解消化后产物，微生物的各种代谢产物和天然抗菌物质等，通过鼻胃管、十二指肠管、胃镜和结肠镜等途径注入患者（受体）肠道内，以重建肠道菌群平衡，修复肠黏膜屏障，抑制炎症反应，调节机体免疫，治疗特定肠道内和肠道外疾病的一种特殊方法[4］。FMT可用于标准抗生素治疗失败的多次复发的CDI患儿，研究[26］显示，FMT治疗CDI的成功率为81%～90%。FMT亦成功应用于治疗IBD合并RCDI，并且目前尚无研究显示其会加重IBD本身的症状[27］。

通过不同途径的FMT治疗RCDI患儿的成功率为90%～100%[28］。除了FMT的有效性以外，有研究[29］显示，FMT可改善患儿的肠道菌群。FMT也可用于免疫功能低下的患者。在一项多中心回顾性研究[30］中，共纳入80例免疫功能低下、复发、难治或严重CDI的患者，其中有5例为6.5～15.0岁年龄段的儿童接受FMT治疗。虽然该研究未对儿童免疫缺陷进行详细描述，但其结果表明，单次FMT治愈率为78%，且随访12周后无复发。美国一项大型多中心回顾性研究[31］纳入了335例接受FMT治疗且随访时间超过2个月的患者（年龄范围11个月～23岁），结果显示271例（80.9%）患者治愈，单次FMT治愈率为86.6%。FMT在成人疾病中应用广泛，目前尚无关于FMT治疗儿童疾病的标准。由于FMT治疗CDI的有效性已得到了普遍认同，美国胃肠病协会在2013年提出了关于FMT治疗CDI的共识，内容涵盖肠道准备、剂量、患者和捐献者的评估等[32］，2017年指南也指出FMT可用于治疗RCDI[4］。我国也在2016年提出关于儿童FMT的共识，内容涵盖准备条件、操作流程、供者的选择、禁忌证等[33］。

FMT治疗儿童RCDI需动态评估其肠道菌群变化情况并适当调整粪菌的剂量。在许多临床试验中，应用FMT治疗难治性CDI或RCDI均未发现严重不良反应，但FMT应用于儿童的安全性和有效性尚缺乏足够的数据来证明。有限的数据表明，FMT治疗儿童复发性CDI后，部分患儿发生的并发症包括腹痛、呕吐、稀便等，目前尚未发现其他不良反应[29，34］。FMT可能会导致不良事件的发生，因此，应全面评估潜在的风险和获益，并对患者进行长期的系统性随访，以监测不良反应。

4 新兴治疗

CDI单抗Bezlotoxumab（Zinplava）是一种针对艰难梭菌毒素B的新型靶向治疗药物，已被美国FDA批准上市，并进行多中心临床试验，2022年美国胃肠病协会推荐其可用于治疗高危患者以预防复发[35］。其他治疗还有熊去氧胆酸、分子药物如RS3123可通过抑制细菌蛋氨酸tRNA合成酶阻断蛋白质合成[36］。

5 预 防

某些药物可能起到预防CDI复发的作用，研究[37］显示，在结束标准抗生素（通常是甲硝唑或万古霉素）治疗后应用利福昔明有预防CDI复发的作用。此外，应用益生菌也可预防CDI。近年的多项研究[38-39］显示，使用微生态制剂如RBX2660、SER-109、VE303等也可起到预防CDI复发的作用。艰难梭菌毒素抗体和疫苗也在研发中，未来可能会得到应用。

总之，目前儿童CDI的治疗可以根据实际情况进行调整。非达霉素已被证明在儿童CDI治疗结束后30 d内的持续临床应答优于万古霉素，但在国内尚无应用，且目前缺乏比较儿童使用甲硝唑与万古霉素和（或）非达霉素的随机临床试验数据。RCDI的治疗应根据既往治疗中使用的药物方案进行调整。FMT可有效应用于多次复发的CDI。此外，需对儿童CDI治疗方案进一步开展前瞻性研究，以获得更全面的循证依据。