妊娠期血脂异常患病率及妊娠早期血脂水平预测价值研究

袁仙仙，李静，王佳，张可欣，杨蕊华，郑薇，李光辉*

1.100026 北京市，首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院围产内分泌代谢科

2.530021 广西壮族自治区南宁市，广西壮族自治区人民医院产科

血脂异常指血清中胆固醇和/ 或三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高，可分为高总胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症。为满足胎儿生长发育以及母亲产后哺乳的需要，妊娠期血脂代谢发生显著改变，妊娠早期孕妇体内脂肪的积累和后期高脂血症的发展是妊娠期脂质代谢的两大主要变化［1］。妊娠期血脂生理性升高是满足母儿营养需求及产后泌乳的重要保障［1］，但妊娠期血脂异常升高可对母儿健康造成不良影响。研究显示妊娠期血脂异常可增加子痫前期、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、高甘油三酯胰腺炎、晚期流产、早产以及巨大儿的发生风险［2-5］，产后发生心血管疾病的风险亦显著增高［6-7］。随着社会经济发展、城镇化进程及人口老龄化的加速，我国血脂异常患病率呈升高趋势［8］。随着新生育政策的实施，高龄产妇数量不断增加，GDM、子痫前期等发病率增加，但缺乏有关妊娠期血脂异常患病率的报道。本研究通过回顾性研究分析妊娠期血脂异常的分布特征及妊娠早期血脂水平对中晚期血脂异常的预测价值，为预防和控制妊娠期血脂异常提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究数据来自北京出生队列（Beijing Birth Cohort Study，注册号ChiCTR220058395）。纳入2018年1月—2019年6月在首都医科大学附属北京妇产医院产科建档并定期产前检查至分娩的单胎孕妇为研究对象。纳入标准：（1）年龄18～45 岁；（2）单胎妊娠；（3）有妊娠早（5～14 周）、中（24～28 周）、晚（32～34 周）三期血脂数据。排除标准：孕期应用糖皮质激素、利尿剂、β 受体阻滞剂等可能影响血脂代谢药物。本研究经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准（2018-ky-009-01）。本研究为回顾性非干预研究，因此豁免研究对象的知情同意。

1.2 资料收集

本研究为单中心回顾性研究，收集孕妇的年龄、孕前BMI［孕前体质量（kg）/身高（m）2］、末次月经、孕产次、授孕方式、既往病史［包括糖尿病、高血压、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、甲状腺疾病等］、妊娠期合并症及并发症［包括GDM、妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy，HDP）、肝内胆汁淤积症、妊娠期急性脂肪肝、心脏及肾脏疾病等］、妊娠期（早、中、晚）血脂。

1.3 诊断标准

鉴于目前尚无统一的妊娠期血脂异常诊断标准，以首都医科大学附属北京妇产医院妊娠期血脂参考范围作为诊断标准［9］。（1）高总胆固醇血症诊断切点值：总胆固醇（total cholesterol，TC）妊娠早期为5.38 mmol/L，妊娠中期为7.56 mmol/L，妊娠晚期为8.20 mmol/L；（2）高甘油三酯血症诊断切点值：TG 妊娠早期为1.81 mmol/L，妊娠中期为3.49 mmol/L，妊娠晚期为4.63 mmol/L；（3）低高密度脂蛋白胆固醇血症诊断切点值：高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）妊娠早期为1.12 mmol/L，妊娠中期为1.33 mmol/L，妊娠晚期为1.24 mmol/L；（4）高低密度脂蛋白胆固醇血症诊断切点值：低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）妊娠早期为2.98 mmol/L，妊娠中期为4.36 mmol/L，妊娠晚期为4.92 mmol/L。

根据孕前BMI 进行孕妇肥胖程度分类：孕前BMI＜18.5 kg/m2为低体质量，18.5 kg/m2≤孕前BMI＜24.0 kg/m2为正常体质量，24.0 kg/m2≤孕前BMI＜28.0 kg/m2为超重，孕前BMI ≥28.0 kg/m2为肥胖。

1.4 血脂检测

孕妇分别于妊娠5～14 周、24～28 周、32～34 周检测血脂水平，禁食8 h 以上次日晨起采集空腹静脉血，应用全自动生化分析仪ARCHITECT ci16200（Abbott Park，IL，USA）检测TC、TG、LDL-C 和HDL-C 水平。

1.5 分组

根据孕前BMI 将孕妇分为4 组：孕前低体质量组（988 名）、孕前正常体质量组（5 568 名）、孕前超重组（1 271 名）和孕前肥胖组（366 名）；根据是否为GDM（排除27 名孕前糖尿病孕妇）将孕妇分为2 组：GDM 组（1 415 名）和非GDM 组（7 069 名）；根据是否为HDP 将孕妇分为2 组：HDP 组（650 名）和非HDP 组（7 861 名）。

1.6 统计学方法

应用SPSS 25.0 统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，不同时间点数据比较采用广义估计方程；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，多组间两两比较采用Bonferroni 方法。采用二分类Logistic 回归分析探讨妊娠早期血脂水平与妊娠中、晚期血脂异常的相关性，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评价妊娠早期血脂水平对妊娠中、晚期血脂异常的预测价值，根据灵敏度和特异度确定最佳截断值，校正的妊娠合并症及并发症包括孕前糖尿病、孕前高血压、GDM、HDP、肝内胆汁淤积症、妊娠期急性脂肪肝、心脏及肾脏疾病、甲状腺疾病。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕妇一般特征

本研究共纳入单胎孕妇8 511 名，平均年龄为（31.7±3.9）岁，平均孕前BMI 为（21.7±3.2）kg/m2，其中318 名（3.7%）孕妇无孕前BMI 数据，孕前低体质量988 名（11.6%），正常体质量5 568 名（65.4%），超重1 271 名（14.9%），肥胖366 名（4.3%）。2 437名（28.6%）孕妇为经产妇，466 名（5.5%）通过辅助生殖授孕，27 名（0.3%）孕前有糖尿病病史，64 名（0.8%）孕前有高血压病史，448 名（5.3%）有PCOS 病史。GDM 孕妇1 415 名（16.7%），HDP 孕妇650 名（7.6%），其中妊娠期高血压673 名（7.9%），轻度子痫前期156名（1.8%），重度子痫前期170 名（2.0%），妊娠合并慢性高血压26名（0.3%），慢性高血压合并子痫前期1名。

2.2 孕妇妊娠早、中、晚期血脂水平比较

与妊娠早期相比，妊娠中期TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；妊娠晚期TC、TG、LDL-C 水平均高于妊娠早、中期水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。TC 在妊娠中期平均增加41.7%，在妊娠晚期平均增加53.3%，TG 在妊娠中期平均增加113.8%，在妊娠晚期平均增加196.8%，LDL-C 在妊娠中期平均增加49.9%，在妊娠晚期平均增加65.5%。而HDL-C 在妊娠早、中期随着孕周的增加而增加，在妊娠晚期有所下降，但仍高于妊娠早期，平均较妊娠早期增加26.5%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 孕妇妊娠早、中、晚期血脂水平比较［M（P25，P75），mmol/L］Table 1 Comparison of blood lipid levels in the first，second and third trimesters of pregnancy

2.3 孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常患病情况

无论是否排除妊娠合并症及并发症，孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；妊娠中、晚期血脂异常患病率均低于妊娠早期，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 孕妇妊娠各期血脂异常患病情况比较［名（%）］Table 2 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in pregnant women at various stages of pregnancy

2.3.1 孕前不同BMI 分组妊娠早、中、晚期血脂异常患病情况：孕前不同BMI 分组孕妇妊娠晚期血脂异常患病率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；其余各期血脂异常以及不同类型血脂异常患病率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。孕前低体质量组孕妇妊娠各期高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症患病率均低于孕前正常体质量组孕妇，妊娠晚期高总胆固醇血症及高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率高于孕前正常体质量组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕前超重、肥胖组孕妇妊娠早期高总胆固醇血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率高于孕前正常体质量组孕妇，但妊娠中、晚期反而低于孕前正常体质量组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕前超重组孕妇各期高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症患病率均高于孕前正常体质量组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）；孕前肥胖组孕妇妊娠早、中期高甘油三酯血症患病率高于孕前正常体质量组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）；但妊娠晚期两组高甘油三酯血症患病率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 孕前不同BMI 分组孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常患病情况比较［名（%）］Table 3 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in pregnant women with different pre-pregnancy BMI subgroups in the first，second and third trimesters of pregnancy

2.3.2 GDM 组与非GDM 组孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常患病情况：妊娠早期，GDM 组孕妇血脂异常及不同类型血脂异常患病率均高于非GDM 组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）；妊娠中、晚期，GDM 组孕妇高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症患病率仍高于非GDM 组孕妇，但高总胆固醇血症及高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率低于非GDM 组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 GDM 组与非GDM 组孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常患病情况比较［名（%）］Table 4 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in the first，second and third trimesters of pregnancy between the GDM and non-GDM pregnant women

2.3.3 HDP 组与非HDP 组孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常患病情况：妊娠早、中期，HDP 组孕妇血脂异常及不同类型血脂异常患病率均高于非HDP 组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）；妊娠晚期，HDP 组孕妇血脂异常、高总胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症患病率仍高于非HDP 组孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组孕妇妊娠晚期高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 HDP 组与非HDP 组孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常患病情况比较［名（%）］Table 5 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in the first，second and third trimesters of pregnancy between HDP and non-HDP pregnant women

2.4 妊娠早期血脂水平预测妊娠中期血脂异常的截断值

妊娠早期血脂预测妊娠中期血脂异常的最佳截断值分别为TC 4.485 mmol/L、TG 1.275 mmol/L、HDL-C 1.285 mmol/L、LDL-C 2.355 mmol/L。除外可能影响血脂的妊娠合并症及并发症后，妊娠早期预测妊娠中期血脂异常的最佳截断值分别为TC 4.485 mmol/L、TG 1.325 mmol/L、HDL-C 1.275 mmol/L、LDL-C 2.265 mmol/L，见图1、表6。

图1 妊娠早期血脂水平预测妊娠中期血脂异常的ROC 曲线Figure 1 ROC curves of blood lipid level in the first trimester of pregnancy to predict dyslipidemia in the second trimester of pregnancy

2.5 妊娠早期血脂水平预测妊娠晚期血脂异常的截断值

妊娠早期血脂预测妊娠晚期血脂异常的最佳截断值分别为TC 4.635 mmol/L、TG 1.335 mmol/L、HDL-C 1.275 mmol/L、LDL-C 2.195 mmol/L。除外可能影响血脂的妊娠合并症及并发症后，妊娠早期预测妊娠晚期血脂异常的最佳截断值分别为TC 4.485 mmol/L、TG 1.145 mmol/L、HDL-C 1.285 mmol/L、LDL-C 2.195 mmol/L，见图2、表7。

图2 妊娠早期血脂水平预测妊娠晚期血脂异常的ROC 曲线Figure 2 ROC curves of blood lipid level in the first trimester of pregnancy to predict dyslipidemia in the third trimester of pregnancy

表7 妊娠早期血脂水平预测妊娠晚期血脂异常的临床价值Table 7 Clinical values of blood lipid level in the first trimester of pregnancy to predict dyslipidemia in the third trimester of pregnancy

3 讨论

妊娠期胰岛素抵抗和雌激素分泌增加引起母体脂代谢生理适应性变化，妊娠早、中期摄食及肠道脂质合成增加促进母体脂肪沉积，妊娠晚期脂解活性增加以及脂蛋白酯酶活性降低，脂肪组织摄取循环TG 降低，导致脂肪沉积下降或停止［10］。妊娠期所有脂质成分及脂蛋白水平均会升高，研究显示正常妊娠情况下血清TC 可升高25%～40%，TG 可升高200%～400%［11］。本研究结果显示，孕妇TC 水平在妊娠中期平均增加41.7%，在妊娠晚期平均增加53.3%；TG 水平在妊娠中期平均增加113.8%，在妊娠晚期平均增加196.8%；LDL-C 水平在妊娠中期平均增加49.9%，在妊娠晚期平均增加65.5%；HDL-C 水平在妊娠早中期随着孕周的增加而增加，在妊娠晚期有所下降，但仍高于妊娠早期，平均较妊娠早期增加26.5%。目前仅有少量基于医院的小规模研究［9，12-14］，尚无统一的妊娠期脂质和脂蛋白水平的参考标准，有必要开展多中心大规模的流行病学研究制订统一的妊娠期血脂异常诊断标准。

本研究结果显示，妊娠早期血脂异常患病率为23.4%，其中高总胆固醇血症患病率为6.5%，高甘油三酯血症患病率为8.6%，低高密度脂蛋白胆固醇血症患病率为9.4%，高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率为8.7%，妊娠中、晚期血脂异常的患病率并未增加。喀麦隆一项基于医院的横断面研究调查了妊娠期代谢综合征患病率，该研究代谢综合征的标准为至少符合以下条件中的3 项，包括孕前BMI＞30 kg/m2、TG ≥150 mg/dL、HDL-C＜50 mg/dL、 收缩压≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥85 mmHg、空腹血糖≥100 mg/dL，结果显示妊娠期代谢综合征的患病率为17.88%（95%CI=15.03%～21.14%），其中最常见的组分是低高密度脂蛋白胆固醇血症（患病率为66.23%）和高甘油三酯血症（患病率为28%），但该研究纳入的孕妇包含妊娠早、中、晚三期，且代谢综合征的诊断标准并没有根据孕周进行区分［15］。

血脂异常是肥胖的并发症之一，肥胖女性孕期高脂血症的患病率高于非肥胖孕妇［16-17］。本研究结果显示孕前超重和肥胖孕妇妊娠早期血脂异常患病率显著高于孕前低体质量和正常体质量孕妇，但妊娠晚期并无统计学差异，这可能与本研究对超重肥胖孕妇整个孕期进行膳食及生活方式管理有关。脂代谢紊乱可引起或加重胰岛素抵抗和影响β 细胞功能，同时胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足又可进一步加重脂代谢紊乱。GDM 孕妇胰岛素抵抗或敏感性下降较正常孕妇更为显著，研究发现GDM 的发生与孕早期高血糖和高TG 显著相关［18-20］；Meta 分析显示GDM 女性的TG 水平明显升高，且持续整个妊娠期［2，21］；另有研究发现妊娠中期GDM 孕妇除TG 水平升高外，TG/HDL 升高，同时HDL-C 水平降低［22］。本研究发现GDM 孕妇妊娠早、中期血脂异常患病率高于非GDM 孕妇，妊娠中、晚期高甘油三酯血症及低高密度脂蛋白胆固醇血症患病率仍高于非GDM孕妇，但高总胆固醇血症及高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率反而低于非GDM 孕妇。本研究在孕早期进行高危因素筛查，即开始全员全程分等级管理，GDM 孕妇妊娠中、晚期高总胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症患病率低于非GDM 孕妇是否与此有关，有待进一步的研究证实。高脂血症是子痫前期的危险因素［23］，血脂代谢异常可使氧化应激增强，炎症反应增强，最终造成血管内皮细胞损伤及功能障碍，参与HDP 的病理生理过程。HDP 孕妇妊娠早期血脂水平高于对照组［24］，本研究结果也显示HDP 孕妇妊娠早、中、晚期血脂异常患病率显著高于非HDP 孕妇。

除胆汁酸螯合剂外，其他多种降脂药物均未被批准用于妊娠期，因此早期识别妊娠期血脂异常高危孕妇，及时进行饮食等生活方式管理对于防控妊娠期病理性高脂血症至关重要。妊娠期以饮食和运动为基础的生活方式干预可降低不良母儿妊娠结局［25-28］，动物研究还发现妊娠期饮食干预可改善子代出生后血脂水平以及对高脂饮食的耐受性［29-30］。因此早期识别妊娠期血脂异常高危孕妇，进行早期干预，或可改善这部分人群的不良妊娠结局。妊娠早期血脂水平与妊娠中、晚期血脂水平显著相关，本研究发现妊娠早期血脂水平可预测妊娠中、晚期血脂异常，AUC 为0.747～0.908，灵敏度为0.567～0.835，特异度为0.701～0.872。目前有关妊娠期血脂预测的研究较少，本研究得出的早期预测截断值有待进一步的研究证实。

综上所述，本研究结果显示，妊娠中、晚期TC、TG、LDL-C 水平均高于妊娠早期，妊娠晚期HDL-C 水平高于妊娠早期，但低于妊娠中期。妊娠期血脂异常患病率并未增加，妊娠中、晚期血脂异常患病率均低于妊娠早期。孕前超重、肥胖孕妇妊娠早期血脂异常患病率高于孕前正常体质量孕妇，但妊娠晚期血脂异常患病率无统计性差异；妊娠早、中期，GDM 孕妇血脂异常患病率均高于非GDM 孕妇；妊娠早、中、晚期，HDP 孕妇血脂异常患病率均高于非HDP 孕妇。监测妊娠早期血脂水平有助于预测妊娠中、晚期血脂异常的发生。本研究为单中心回顾性研究，基于本院妊娠期血脂参考值范围进行统计分析，有必要开展多中心大规模的流行病学研究，制订统一的妊娠期血脂异常诊断标准，为预防和控制妊娠期血脂异常提供理论依据。

作者贡献：袁仙仙负责研究设计及实施、论文撰写；李静负责统计学分析；王佳、张可欣、杨蕊华负责数据整理；郑薇负责论文修改；李光辉负责研究设计指导及论文修改。

本文无利益冲突。