体质指数正常的多囊卵巢综合征女性发生高脂血症的影响因素研究

刘洋，王宇，，丛晶，宫艺，韩布威，王凯悦，朱梦一，张蓓，吴效科*

1.150040 黑龙江省哈尔滨市，黑龙江中医药大学研究生院

2.150040 黑龙江省哈尔滨市，黑龙江中医药大学附属第一医院妇科一科

3.315000 浙江省宁波市北仑区人民医院中医科

4.221000 江苏省徐州市中心医院妇产科

多囊卵巢综合征（PCOS）作为妇科最常见的内分泌失调和生殖障碍疾病，在育龄期妇女中的患病率高达10%。其临床表现多样且伴随着高雄激素血症、代谢综合征（MS）、胰岛素抵抗（IR）等［1］。脂代谢异常已被认为是心血管疾病的独立危险因素，也是PCOS 凶险的远期并发症之一。近年研究发现，PCOS 患者的脂质代谢紊乱发生率高达70%，血脂异常也是MS 的组成部分，与肥胖和IR 的关系更为密切［2］。有研究表明在BMI 正常的PCOS 患者中具有较高的脂质代谢水平［3］。然而，目前针对BMI 正常的PCOS 人群中血脂异常的文献较少，因此本研究针对BMI 正常的PCOS 患者伴或不伴高脂血症的临床和生化指标水平差异性进行研究，探讨BMI 正常的PCOS 患者发生高脂血症的影响因素，为预防和治疗PCOS 患者以及可能发生的心脑血管疾病等并发症提供理论依据和个性化治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究是一项二次分析，数据来自“针刺和克罗米芬对多囊卵巢综合征妇女活产率的影响（PCOSAct）”临床试验数据［4］。该临床试验在中国大陆的21 个分中心（27 家医院）招募了1 000 名年龄20～40 岁的不孕PCOS 患者。当地的机构审查委员会批准了该方案，所有患者及其伴侣在加入研究前提供了书面知情同意。该临床试验由一个多学科指导委员会主持，并由一个国际数据和安全监测委员会监督。这是一项多中心、大样本的2×2 析因随机对照试验，详细的临床试验研究设计、方法、纳入与排除标准和主要结果均已发表［4-5］。临床试验编号为NCT01573858。本研究经黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审批（批号：2010HZYLL-010）。本研究选取BMI 正常（18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2）的PCOS 患者共428 例。

1.2 纳入与排除标准（以PCOSAct 的标准为基础）

纳入标准：（1）年龄20～40 岁；（2）符合PCOS诊断标准；（3）BMI ≥18.5 kg/m2且＜24.0 kg/m2；（4）自愿签署知情同意书。

排除标准：（1）临床资料不完整；（2）最近3 个月内使用激素或其他药物。

1.3 诊断标准（以PCOSAct 的标准为基础）

1.3.1 西医诊断标准如下。参与者均符合修订版鹿特丹PCOS 诊断标准［6］：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素临床表现和/或高雄激素血症；（3）卵巢多囊样改变，即超声提示一侧或双侧卵巢内直径为2～9 mm的卵泡≥12 个，卵巢体积≥10 mL；必须满足（1），其余至少满足1 条，并排除其他高雄激素的病因和先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素性肿瘤。

1.3.2 根据《中国成人血脂异常防治指南》判断高脂血症的评价标准为：总胆固醇（TC）≥6.22 mmol/L 和/或三酰甘油（TG）≥2.26 mmol/L 和/或低密度脂蛋白（LDL）≥4.14 mmol/L 和/或高密度脂蛋白（HDL）＜1.04 mmol/L［7］。

1.4 研究指标

1.4.1 基本信息、人体测量学指标：本研究从PCOSAct项目提取了年龄、尝试妊娠时间、糖尿病家族史、高血压家族史、体质量、BMI、腰围（WC）、腰臀比（WHR）、收缩压、舒张压等指标的数据。

1.4.2 性激素水平：每个参与者在月经周期的第3 天收集血液样本。所有血样运回黑龙江中医药大学核心实验室测定。检测指标包括游离睾酮（FT）、睾酮（TT）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、性激素结合球蛋白（SHBG）、抗米勒管激素（AMH）检查、游离雄激素指数（FAI）。按照公式计算FAI=TT/SHBG×100。

1.4.3 糖脂代谢：检测指标包括空腹胰岛素（FINS）、空腹葡萄糖（FBG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、HDL、LDL、TC、TG、载脂蛋白B（ApoB）、载脂蛋白A1（ApoA）、脂蛋白（LP）。HOMA-IR=FINS（mU/mL）×FBG（mmol/L）/22.5。

1.4.4 心肌酶、肝功能指标：包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、胱抑素C（CysC）、同型半胱氨酸（HCY）、总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、间接胆红素（IB）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分的定量资料以（±s）表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的定量资料以M（QR）表示，两组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's 确切概率法。采用多因素Logistic 逐步回归分析探讨高脂血症的潜在预测因子。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCOS 患者血脂异常情况

428 例PCOS 患者中138 例被诊断为高脂血症，TC、TG、HDL、LDL 的异常率分别为7.24%（31 例）、12.15%（52 例）、18.46%（79 例）、7.01%（30 例）。单一表型异常率较高，为21.73%（93 例），多个表型异常率为10.51%（45 例）。根据高脂血症参考标准将本研究分为两组：高脂血症组（138 例）和无高脂血症组（290 例）。

2.2 两组患者临床特征和生化指标比较

与无高脂血症组相比，高脂血症组患者年龄、糖尿病家族史占比、体质量、BMI、腰围、WHR 较大，尝试妊娠时间较长，差异均有统计学意义（P＜0.05）。高脂血症组中FAI、FINS、HOMA-IR、LDL、TC、TG、APOB、ALT、LDH 水平较无高脂血症组高，SHBG、AMH、HDL、APOA、TB、DB 水平较无高脂血症组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床特征和生化指标比较Table 1 Comparison of clinical characteristics and biochemical indices between two groups of patients

2.3 BMI 正常的PCOS 患者高脂血症的影响因素分析

以BMI 正常的PCOS 患者是否伴有高脂血症为因变量（赋值：是=1，否=0），与无高脂血症比较差异有统计学意义的指标（赋值为实测值）为自变量，应用逐步向前法分析进行多因素Logistic 回归分析，结果显示年龄、BMI、HOMA-IR、LDH 是正常BMI 的PCOS 患者发生高脂血症的独立危险因素（OR=1.170、1.348、1.172、1.009），SHBG 是独立保护因素（OR=0.979，P＜0.05），见表2。

表2 BMI 正常的PCOS 患者高脂血症患病的多因素Logistic 回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the prevalence of hyperlipidemia in PCOS patients with normal BMI

3 讨论

PCOSAct 项目是一项在2011—2015年从中国大陆不同地理区域的不同地点招募PCOS 患者的随机对照试验，在中国PCOS 群体中具有普遍的代表性。PCOS 与肥胖关系密切，常伴有高雄激素血症、IR 和血脂异常等，高脂血症是导致女性不孕的原因之一，可增加其远期并发症风险。但针对BMI 正常的PCOS 患者伴高脂血症的研究较少，因此有必要对此类型人群的患病率和影响因素进行研究。本研究通过对BMI 正常的PCOS 患者是否合并高脂血症进行研究，BMI 正常的PCOS 患者合并高脂血症的发生率为32.24%，最常见的血脂异常类型是HDL 水平降低且单一表型较多。在本临床试验数据中整体PCOS 患者高脂血症患病率为41.3%［8］，这与其他研究结果相似［9］。因此BMI 正常的中国PCOS 女性中脂代谢异常不应该被忽视。本研究表明年龄、BMI、HOMA-IR、SHBG、LDH 均是BMI 正常的PCOS 女性血脂异常的影响因素。

黄翠玉等［10］对213 例PCOS 患者进行研究，发现血脂异常组与血脂正常组相比，SHBG、FAI 降低，FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL、APOB 水平升高。本研究结果与之一致。众所周知，年龄是对脂质水平具有强烈影响的生理因素［11］。本研究表明高脂血症组较非高脂血症组年龄偏大，也是BMI 正常的PCOS 女性发生高脂血症的独立危险性因素。TC 和LDL 水平随着年龄的增长而增加，并优先堆积在腹部区域，也就是内脏脂肪的积累，会导致脂肪细胞及其相关巨噬细胞分泌大量细胞因子的增加，从而导致促炎状态，干扰胰岛素信号转导通路，引起机体糖脂代谢紊乱。

IR、肥胖、高胰岛素血症、高雄激素血症、动脉粥样硬化等病理状态与PCOS 血脂异常密切相关，既独立又相互作用于脂代谢异常［12］。其中IR 是PCOS 患者脂代谢异常的中心环节，50%～75%的PCOS 患者会伴有不同程度的IR。临床上常以HOMA-IR ≥2.69 作为IR 的诊断标准，本研究中高脂血症组的HOMA-IR平均值＞2.69，也是发生高脂血症的独立危险因素。腹型肥胖是心血管以及代谢疾病发生的独立危险因素。根据国际糖尿病协会标准中［13］，亚洲女性MS 必备指标为WC ≥80 cm，本研究中高脂血症组的WC 平均值＞80 cm，提示在PCOS 正常BMI 人群中多为腹型肥胖，PCOS 女性的血脂异常可能与胰岛素抵抗状态下的患者一致，血脂异常者和IR 发生率具有正相关性［14］。既往研究发现在BMI 正常的PCOS 患者中BMI、WC、FAI、TG 是IR 的独立危险因素，AMH、TB、磷、HDL是独立保护因素［15-16］。IR 主要通过刺激脂肪分解、改变脂蛋白脂酶和肝脂酶的表达发挥关键作用［17］。脂质代谢异常可影响卵子质量，也可导致子宫内膜种植窗脂联素水平下降，内膜容受性差［18］。

在性激素水平上，有研究显示PCOS 患者睾酮与血脂异常没有关系［19］。FAI 由睾酮和SHBG 计算获得，是评估PCOS 患者高雄激素血症最敏感的测量指标［20］。SHBG 是运输雌激素和雄激素的载体，与脂蛋白脂酶活性呈正相关。BMI 被认为是循环SHBG 浓度的主要决定因素，在本研究中SHBG 是正常BMI 的PCOS 患者发生高脂血症的独立保护因素。在PCOS 女性中SHBG 与IR程度呈负相关，SHBG 可能通过调节IR 影响脂质代谢。既往研究表明SHBG 可以影响葡萄糖转运蛋白和PI3K信号转导通路，与IR 和糖尿病的相关性比较复杂［8，21］。

LDH 是临床上衡量心脏功能的常用指标，可以辅助诊断心肌梗死。LDH也是参与糖酵解最后一步的催化酶。糖酵解中期腺嘌呤核苷三磷酸生成减少，这也是PCOS患者卵泡发育不良的主要因素［22］。miRNA 控制糖酵解酶的表达，通过细胞中的Warburg 效应调节糖酵解［23］。既往研究表明来源卵泡液子的外泌体miR-143-3p/miR-155-5p 通过沉默关键酶HK2、PKM2 和LDHA 拮抗PCOS 中颗粒细胞的糖酵解介导卵泡发育不良［24］。但LDH 与血脂方面的研究较少，本研究显示LDH 是正常BMI 的PCOS 患者发生高脂血症的独立危险性因素，未来需要更多研究来解释此机制。

本研究从中国大陆不同地理区域的不同地点招募PCOS 患者，增加了队列的普遍性，样本较大，数据真实可靠。本研究发现年龄、BMI、HOMA-IR、LDH、SHBG 均是高脂血症的影响因素，与胰岛素抵抗关系密切。对于所有PCOS 患者应该进行血脂测定，避免漏诊延误病情，影响PCOS 患者治疗。

本研究存在局限性：本研究未全面、系统地评估生活方式、饮食类型、经济条件对PCOS女性血脂谱的影响；未对受试者进行长期随访，因此本研究无法评估患者真正的心血管健康问题。

综上，PCOS 合并高脂血症的发病机制通常涉及IR，使女性患心血管疾病的风险增加，高脂血症和IR呈正相关。BMI 正常的PCOS 患者高脂血症发生率为32.24%，故不能忽视BMI 正常PCOS 女性的血脂情况。本研究发现年龄、BMI、HOMA-IR、LDH 是高脂血症的独立危险因素，SHBG 是高脂血症的独立保护因素。因此无论BMI 是否正常，PCOS 女性应该接受全面的血脂管理和筛查。生活方式的改变是所有PCOS 女性的一线治疗，对BMI 正常的PCOS 女性也尤其重要，建议对其加强筛查和管理以减少远期并发症风险。

作者贡献：刘洋负责研究的构思与设计，数据收集整理以及论文撰写；王宇、丛晶、张蓓负责统计学分析；宫艺、韩布威、王凯悦、朱梦一参与数据的收集和整理；吴效科负责文章的质量控制与审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。