补肾益肝活血汤联合阿法骨化醇治疗老年原发性骨质疏松症临床研究

严雁程，杨俊涛，常宇恒，陈叶海

东阳花园田氏医院骨科，浙江 东阳 313000

骨质疏松症（OP）是老年人群较为常见的代谢性骨性病变，老年人骨吸收与骨合成失去平衡，引起骨密度降低，出现OP[1]。随着我国人口老龄化日益严重，OP 患者逐年增多，且患者易发生骨折[2]。阿法骨化醇为二磷酸类药物，可调节骨代谢，但长期应用往往会引来血钙异常、疼痛等不良反应，导致患者依从性差[3-4]。原发性OP 归属于中医骨痹、骨痿范畴，认为与肝肾功能失调有关。肾精亏虚，髓不得养，筋骨松软，致骨痿；肝藏血，在体为筋，主全身筋骨关节屈伸，肝血亏虚则肾精不足难以滋养骨髓。同时随年龄增长老年人气血渐衰，血运迟滞，瘀阻经脉，故OP 常兼具血瘀证。治疗应以滋补肝肾、填精壮骨、活血化瘀为主。本研究观察补肾益肝活血汤联合阿法骨化醇治疗老年原发性OP 的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合原发性OP 诊断标准[5]：全身无力，腰背部明显疼痛，呈加重趋势，轻微外伤可导致骨折，或伴有脊椎后凸畸形；X 线片显示股骨上端、骨盆、脊柱等部位骨质稀疏，椎体为鱼尾样双凹形，胸椎为楔形变等；经双能X 线骨密度测量仪检测呈阳性征象。

1.2 辨证标准符合原发性OP 肝肾阴虚证兼血瘀证辨证标准[6]。主症：腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心热、下肢痿弱；次症：驼背弯腰、步履艰难、两目干涩、形体消瘦、眩晕耳鸣、潮热盗汗、失眠多梦；舌脉：舌质淡紫，脉细数。

1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准；按规定接受药物治疗，依从性好；年龄＞60 岁；对本研究药物无过敏症状；患者及家属知情并签署知情同意书。

1.4 排除标准伴心、肝、肾等器官功能障碍；存在相关药物过敏史；因长期应用糖皮质激素、甲亢、甲旁亢等引起的继发性骨质疏松；存在精神系统疾病及认知功能障碍；伴有恶性肿瘤。

1.5 剔除标准应用其他治疗该病的药物；2 组未按时按规服用药物；自行要求退出。

1.6 一般资料选取2020 年5 月—2022 年2 月东阳花园田氏医院收治的116 例老年原发性OP 患者，按随机数字表法分为对照组及治疗组各58 例。对照组男34 例，女24 例；年龄60～77 岁，平均（65.05±6.58）岁；病程1～12 年，平均（4.22±1.01）年；体质量指数18～32，平均22.87±6.06；学历：小学及初中31 例，高中/中专23 例，大专及以上4 例。治疗组男32 例，女26 例；年龄61～75 岁，平均（65.13±6.62）岁；病程2～10 年，平均（4.18±0.98）年；体质量指数19～31，平均22.90±6.12；学历：小学及初中32 例，高中/中专21 例，大专及以上5 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组给予阿法骨化醇胶囊（上海信谊延安药业，国药准字H20010619，规格：0.5 μg）治疗，每次1 粒，每天1 次。

2.2 治疗组给予阿法骨化醇胶囊联合补肾益肝活血汤治疗。阿法骨化醇胶囊治疗同对照组，补肾益肝活血汤处方：葛根25 g，当归、续断、黄芪、丹参、川芎、鸡血藤各15 g，制没药、赤芍各10 g，甘草5 g。由东阳花园田氏医院药剂中心煎制，300 mL为1 剂，每天1 剂，分早、晚2 次温服。

2 组均连续治疗2 个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①中医证候积分[7]。于治疗前及治疗2 个月后评价，包含腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心热、下肢痿弱，无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分，得分越高代表症状越严重。②血清骨代谢指标。于治疗前及治疗2 个月后各检测1 次血清骨代谢指标骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（BGP）、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PⅠNP），检测试剂购自上海沪震实业有限公司，检测方法为酶联免疫吸附法。③骨密度。采用双能X 线骨密度仪（GE-lunar prodigy）检测患者腰椎L2～4、股骨颈骨密度水平，同一部位于治疗前及治疗2 个月后各测3 次取平均值。④不良反应。记录2 组治疗过程中胃肠道反应、高血钙、高热、短暂性骨痛加重等情况。

3.2 统计学方法应用SPSS23.0 统计学软件进行分析处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准显效：症状/体征消失，骨密度变化率＞2%；有效：症状/体征明显缓解，骨密度变化率-2%～2%；无效：症状/体征无改善甚至加重，骨密度变化率＜-2%。骨密度变化率=（治疗后骨密度-治疗前骨密度）/治疗前骨密度×100%[7]。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗组临床疗效总有效率为98.28%，对照组为86.21%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表2。治疗前，2 组中医证候各积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心热、下肢痿弱积分均较治疗前下降（P＜0.05），治疗组上述4 项中医证候积分均低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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4.4 2 组治疗前后骨密度比较见表3。治疗前，2 组骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组腰椎L2～4、股骨颈骨密度均较治疗前升高（P＜0.05），治疗组腰椎L2～4、股骨颈骨密度均高于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后骨密度比较（±s）g/cm2

表3 2 组治疗前后骨密度比较（±s）g/cm2

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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4.5 2 组治疗前后骨代谢相关指标比较见表4。治疗前，2 组BGP、BALP、PⅠNP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组BGP 水平均较治疗前升高（P＜0.05），BALP、PⅠNP 水平均较治疗前下降（P＜0.05）；治疗组BGP 水平高于对照组（P＜0.05），BALP、PⅠNP 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后骨代谢相关指标比较（±s）

表4 2 组治疗前后骨代谢相关指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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4.6 2 组不良反应比较对照组出现胃肠道反应5 例，高血钙3 例，高热2 例，不良反应发生率为17.24%；治疗组胃肠道反应、短暂性骨痛加重各1 例，不良反应发生率为3.45%，未经特殊处理，2 d 后症状消失。2 组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=5.949，P=0.015）。

5 讨论

OP 是指骨质吸收增多造成单位体积内骨量减少、骨微观结构破坏的代谢性骨病。老年人机体代谢功能减退，饮食结构改变，自身机体运动减少，使得骨密度水平持续下降，骨量减少，易患OP[8]。目前临床多依靠药物进行保守治疗，包括钙制剂、雌激素、降钙素以及一系列的维生素等。阿法骨化醇在临床上被用作骨吸收抑制剂，抑制骨吸收、骨丢失，降低骨转换率，降低患者发生骨折的风险。

OP 归属于中医骨痹、骨痿范畴，与肝肾失调密切相关，肾主骨，生髓，肾精足则髓化有源、骨筋有力，肾精亏则髓化乏源、筋骨痿弱，骨枯髓减，则出现骨痿；肝藏血，主筋骨，肝气郁滞致筋骨失养，筋骨不荣则痛，即出现骨痹。同时老年人气血虚弱，肝血不足，气虚则血脉运行不畅，以致血瘀气滞，不通则痛，且骨骼失养，以致骨痹。故肝肾阴虚兼血瘀是其主要病机，治疗应以补肝肾为主，兼活血化瘀为原则。本研究发现，治疗组总有效率相比对照组更高（98.28%vs 86.21%），证实补肾益肝活血汤联合阿法骨化醇治疗老年原发性OP 患者能获得较佳的临床疗效；同时治疗后2 组中医证候积分均降低，且治疗组治疗后腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心热、下肢痿弱评分均低于对照组，提示补肾益肝活血汤联合阿法骨化醇能够改善患者的临床症状。补肾益肝活血汤由当归、续断、黄芪、制没药、丹参、葛根、赤芍、川芎、鸡血藤、甘草研制而成，其中当归入血分、可补血活血，续断补肝肾、强筋骨、助气调血脉，二者是为君药；黄芪可补气升阳、活血通络，制没药功擅活血伸筋，丹参通行血脉逐瘀止痛，三者是为臣药；葛根濡润筋脉，且能引药上行，直达病所；赤芍能清热凉血、散瘀止痛；川芎活血行气、祛风止痛；鸡血藤补血、活血、通络，四者是为佐药；甘草味甘性平，有补中益气、缓急止痛之功效，同时能调和药性，是为使药。诸药合用，通补相济，标本同治，达到滋补肝肾、填精壮骨、活血化瘀的目的。

目前，对于该类患者的研究多通过检查骨代谢指标观察其疗效，其中BGP 属于骨组织中的多肽类物质，是一种由非增殖期的成骨细胞分泌产生非胶原蛋白，与成骨细胞数量及活动状况密切相关，其水平升高表示骨组织中骨形成活跃[9]；BALP 则是由成骨细胞分泌的一种胞外酶，在骨吸收速度过快、骨代谢失衡时，成骨细胞需要代偿性提高活性，故BALP 水平升高[10]；PⅠNP 能反映骨形成的活跃程度及骨量丢失状态，其水平越高表明骨量丢失越严重[11]。本研究发现，相比对照组，治疗组治疗后BGP水平更高、BALP、PⅠNP 水平更低，证实补肾益肝活血汤联合阿法骨化醇能改善老年原发性OP 患者骨代谢状况，促进骨形成；同时治疗组治疗后腰椎L2～4、股骨颈骨密度均低于对照组，说明联合补肾益肝活血汤能降低老年原发性OP 患者骨密度。

现代药理学研究表明，当归中当归多糖可通过促进骨骼肌卫星细胞增殖及干细胞因子受体蛋白表达而产生补血作用，同时当归多糖还可以抑制多种炎性信号通路发挥保肝护肾的功效[12]；续断的活性成分续断总皂苷可促进成骨细胞的增殖和分化，同时抑制破骨细胞分化，发挥抗骨质疏松与骨保护作用[13]；黄芪的活性成分黄芪甲苷能有效抑制肾组织内质网应激反应，改善大鼠肾脏组织病理损伤，发挥肾保护作用[14]；制没药的倍半萜类化合物能酮能抑制氯化钙、乙酰胆碱从而产生镇痛效果[15]；丹参中的丹酚酸A 可作用于凝血酶、纤溶酶原激活物抑制物-1等血瘀关键靶标，发挥活血祛瘀功效[16]；葛根中葛根素能介导磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、细胞核转录因子（NF-кB）等途径促进成骨细胞增殖、分化和存活，抑制破骨细胞[17]；赤芍中的化学成分亚油酸乙酯可通过NF-κB 易位受损和抑制丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，减少一氧化氮和前列腺素E2 的产生，发挥肝脏保护作用[18]；川芎中的川芎嗪能明显增强骨髓造血细胞的表达，加快造血重建[19]；鸡血藤中芒柄花素能够下调破骨细胞骨分化关键蛋白-活化T细胞核因子c1（NFATc1）和功能相关基因组织蛋白酶K（CTSK）2 的表达从而抑制破骨细胞的生成[20]；甘草提取物能够抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-12 的表达，上调抗炎细胞因子白细胞介素-10 的表达，从而发挥抗肝肾炎症作用，保护肝肾功能[21]。本研究中治疗组不良反应发生率低于对照组，表示联合补肾益肝活血汤能降低患者不良反应发生，这可能是因为补肾益肝活血汤药物成分与西药具有协同作用，降低患者不良反应的风险。

综上，补肾益肝活血汤联合阿法骨化醇治疗老年原发性OP 患者疗效显著，能改善其临床症状和骨代谢状况，提高骨密度，减少不良反应。