神经外科重症患者肠内营养喂养不耐受动态列线图预测模型的构建与应用

潘宜波 王琳 陈霞 岳敏 马强 王靖

(1.山东第一医科大学 山东省医学科学院,山东 泰安 271000;2.山东第一医科大学第二附属医院,山东 泰安271000;3.泰安市中心医院,山东 泰安 271000)

肠内营养喂养不耐受(enteral nutrition feeding intolerance,ENFI)是重症监护患者行肠内营养(enteral nutrition,EN)过程中最易出现的并发症,国内文献[1-3]报道,重症监护患者EN行期间ENFI发生率为35.2%～73.6%,而预后不良的神经外科危重患者ENFI发生率高达44.9%。这是由于在脑外伤等神经系统疾病中,脑与胃肠道或脑-肠轴双向神经通路的中断,引起胃肠功能障碍从而导致ENFI的发生[4-5]。ENFI不仅影响患者全身治疗,进一步延长患者的机械通气时间,增加患者病死率,还与患者的住院时间和延迟康复有关,是影响患者预后的独立危险因素[6-8]。本研究回顾性分析山东省某三甲医院神经外科重症监护室2020年8月—2023年2月收治的危重患者,结合ENFI的最新标准定义,对神经外科重症监护患者ENFI的多种预测因子进行构建并验证基于网络的动态列线图模型,旨在早期识别高危患者,为临床护理干预提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取山东省某三甲医院神经外科重症监护室2020年8月—2023年3月收治的患者为研究对象。纳入标准:年龄≥18岁;通过鼻导管进行EN;患者接受EN时间≥5 d。排除标准:合并腹部损伤和(或)入院前已存在胃肠功能障碍;病历资料不全者;慢性腹泻者;颅内压增高引起的喷射性呕吐者。参照多因素logistic回归的样本量估算方法,样本量至少为研究变量的5～10倍[9],本研究探索的自变量为20个,考虑10%的样本流失率,所需样本量为110～220例,最终纳入205例患者,其中脑外伤140例,高血压脑出血36例,颅内动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血29例。本研究已获得医院伦理委员会审核批准(审批号:2022-092)。因本研究为回顾性研究,故获批免签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1ENFI诊断标准 EN过程中发生的腹泻、腹胀、呕吐、反流以及胃残余量(gastric residual volume,GRV)过高等胃肠道症状导致的EN中断或暂停,使患者在开始EN 72 h能量摄入不足83.72 kJ/(kg·d)。根据欧洲重症医学会关于腹部问题给出的推荐指南[10]中的定义,(1)腹泻:24 h内≥3次的流质或半流质大便或排便>250 mL/次。(2)腹胀:腹部膨隆,腹肌紧张表现,叩诊为鼓音,X线见肠道积气或积液等征象,监测腹内压(intra-abdominal pressure,IAP)升高(6 h连续测量2次,IAP均>12 mmHg)(1 mmHg≈0.098 kPa)。(3)呕吐/反流:口中可见胃内容物,不管量多少,或有营养液从鼻胃管流出。(4)GRV过高:为连续性EN输注中每6 h用注射器抽吸GRV,记录为GRV导致的EN速率减慢或EN暂停。

1.2.2相关指标收集 基于文献回顾、小组讨论并结合临床情况制定ENFI危险因素调查表。(1)一般资料:包括年龄、性别、首要诊断、禁食/肠外营养时间(即EN开始时,已禁食/肠外营养时间)等。(2)病情检测:包括血糖、白蛋白、血钾、格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale,GCS)评分、体温、平均动脉压(平均动脉压=舒张压+1/3脉压)、出入量。(3)治疗因素:包括EN总量、EN配方、联合肠外营养、亚低温治疗、机械通气等。

1.2.3资料收集方法 研究者按照自行设计的ENFI危险因素调查表利用医疗电子病历系统收集患者的相关信息,患者在入院24～48 h内填写一般资料,相关指标于EN当天开始每日进行评估,连续查找并记录5 d病历信息(从开始EN至ENFI发生的平均时间为3 d[11])。收集相关生化指标、GCS评分、体温、平均动脉压,所有指标选取评估前24 h内最差指标值,对于当日未进行检查的选取最近1次检查结果,记录24 h总出入量(出入量=入量-出量,出入量>0为正平衡,出入量<0为负平衡);治疗因素通过查询当天特护单获得。根据ENFI诊断标准判断是否发生ENFI,若患者发生ENFI,该患者即可结束观察,若没有发生ENFI,收集完5 d的病历资料结束观察。收集完成后采用双人编码核对录入的方法录入Excel表格中,并由第3名质控人员审核修正以确保数据的准确性。

2 结果

2.1患者一般资料 本研究初步纳入205例患者,按照7∶3比例随机分为建模组和验证组,其中建模组144例,发生ENFI的共68例,发生率为47.2%,验证组61例,发生ENFI的共31例,发生率为50.8%。建模组与验证组患者一般资料比较,见表1。

表1 建模组与验证组患者一般资料比较

2.2神经外科重症患者ENFI的Lasso回归分析 将上述相关指标作为自变量,是否发生ENFI作为因变量,纳入Lasso回归分析,通过推导最优Lambda,提取了6个系数非0的变量,见图1(扫后文二维码获取)。当Lambda越大,各估计参数相应的也被压缩得更小,而当Lambda达到一定值以后,一部分不重要的变量将被压缩为0,代表该变量已被剔出模型。Lasso回归内部交叉验证选择λ的过程,见图2(扫后文二维码获取),Lambda.min对应的是使模型估计误差最小的λ,此时筛选的变量个数为9个,Lambda.lse对应的是内部交叉验证误差在1个标准差内最大值的λ值,此时筛选的变量个数为6个,为了选择使模型误差在可接受范围内的λ值,同时使模型精简,便于临床使用,本研究最终纳入6个预测因子,分别是平均动脉压、联合使用2种以上抗生素、GCS评分、出入量、体温、机械通气。

2.3神经外科重症患者ENFI的多因素分析 将Lasso回归分析筛选出的6个预测因子纳入logistic回归分析,见表2;平均动脉压、联合使用2种以上抗生素、GCS评分、出入量为神经重症患者ENFI的危险因素(P<0.05),而体温、机械通气不能做为预测ENFI的独立风险因素(P>0.05)。将最终筛选出的4个影响因素纳入R Studio,构建列线图,见图3。根据列线图模型,以1例神经外科重症患者为例,构建动态列线图,见图4(扫后文二维码获取)。可以看出,患者平均动脉压为81 mmHg,没有联合使用2种以上抗生素,GCS评分为6～8分,出入量为正平衡,发生ENFI的概率为19%,可通过访问https://nicuenfi.shinyapps.io/DynNomapp/查阅动态列线图。

表2 logistic回归分析

2.4神经外科重症患者ENFI的风险预测模型验证

2.4.1内部验证 应用ROC曲线评价模型的区分度,横轴为特异度,纵轴为灵敏度,本研究中AUC为0.869(95%CI:0.810～0.928),特异度为0.803,灵敏度为0.838,此时约登指数最大,为0.641,见图5(扫后文二维码获取),准确率为81.9%。Hosmer-Lemeshow检验χ2=5.601(P=0.692),提示模型校准度良好。Calibration 矫正曲线结果显示,实际预测曲线和模拟预测曲线走势基本一致,见图6(扫后文二维码获取),提示模型具有良好的预测效能。

2.4.2外部验证 本研究将验证集中的61例患者纳入预测模型中,结果显示,AUC为0.816(95%CI:0.711～0.920),预测正确率为73.8%,Hosmer-Lemeshow检验χ2=7.897(P=0.444)。采用DCA曲线评估其临床应用价值,决策曲线,见图7,扫二维码获取图1～图7。图7中3条曲线分别为对所有患者均不进行干预(None)、对所有患者均进行干预(All)和采用风险评估模型进行决策。结果显示,列线图模型曲线在>0.1的阈值概率 (high risk threshold)区间内,均高于None线和All线2条极端线,说明当阈值概率>10%时使用神经重症患者ENFI列线图模型筛查能使患者在临床中获益,具有一定临床实用价值。

3 讨论

3.1神经外科重症患者ENFI列线图模型的构建具有合理性 本研究采用Lasso回归进行预测因子的筛选,避免了多重共线性问题,根据筛选出的变量,构建可视化列线图模型,进一步构建动态列线图模型,医护人员将患者的相关影响因素输入到动态列线图中,即可得到ENFI发生的概率,表明该动态模型具有直观、便捷性,这大大提高了医护人员的工作效率。该预测模型的内外部验证AUC分别为0.869、0.816,说明该预测模型具有很好的预测能力。本研究校准曲线与理想曲线几乎重合,表明模型具有较好的区分度和校准度。此外,本研究引入DCA曲线,来弥补AUC在临床实践中无法避免的假阳性和假阴性可能,DCA曲线也表明了该模型具有实际的临床使用价值。

3.2神经外科重症患者ENFI列线图模型的影响因素分析

3.2.1低平均动脉压的神经外科重症患者易发生ENFI 本研究结果显示,平均动脉压越低的患者,发生ENFI的风险越高,这与曹文祯[12]研究结果一致。平均动脉压在一定程度上反映机体有效循环血容量,有研究[13]表明,血流动力学稳定的重症患者可耐受早期EN,而对于低平均动脉压的患者,血压下降后,血流重新分配,胃肠道是最容易受累的器官,长时间血供不足,会使其处于低灌注状态,导致胃肠黏膜充血水肿,胃肠功能遭到破坏。欧洲复苏委员会(ERC)和欧洲重症监护医学学会(ESICM)合作制定的成人复苏后护理指南[14]推荐,复苏时血压的基本目标≥65 mmHg,因此,本研究将65 mmHg作为分界线。危重症患者常出现血流动力学不稳定,早期EN可能因增加组织缺氧而加剧肠缺血,甚至导致肠坏死[15]。郑嘉烁[16]研究表明,对于血流动力学不稳定的休克患者,不宜早期EN。因此,对于血流不稳定的神经重症患者,应谨慎进行早期EN。此外,应密切关注患者的平均动脉压变化,以防止低血压造成的不良后果。与无创动脉压相比,有创动脉血压检测可以提供更为真实、客观的数据,且更适用于病情变化较大的危重症患者。

3.2.2联合使用2种以上抗生素的神经外科重症患者易发生ENFI 本研究结果显示,联合使用2种以上抗生素是神经外科重症患者发生ENFI的独立危险因素,可使联合使用抗生素者ENFI的概率提高3.615倍。有研究[17]显示,早期预防性应用抗生素能够降低神经重症患者肺炎发生率,并且能改善预后。然而,抗生素在抵御细菌入侵的同时,还可引起肠道耐药菌株增殖,导致胃肠道内菌群失调,增加腹泻的风险[18-20]。陈琳等[21]研究结果进一步证实,使用2种以上抗菌药物增加了ENFI的概率。有研究[22-23]表明,益生菌可改善消化道菌群状态,对提高EN耐受性有一定帮助,美国指南[24]中也推荐EN患者使用益生菌,益生菌已被证明了可减少感染和住院时间。因此,在临床工作中,应规范使用抗生素,掌握抗菌药物的适应症,避免盲目的联合应用抗生素。对于确须联合应用抗生素的患者,护理人员应警惕发生喂养不耐受,亦可考虑应用益生菌维护肠内菌群平衡。

3.2.3低GCS评分患者易发生ENFI 本研究结果显示,GCS评分3～5分是导致神经外科重症患者发生ENFI的独立危险因素,这与朱瑞等[25]研究结果一致。正常情况下,胃肠运动功能受中枢植物神经系统的调控,当患者中枢神经系统受损,意识障碍加深,从而胃肠蠕动减慢,胃排空延迟明显,增加了ENFI的风险。有研究[26]表明,预防性应用促胃肠动力药可以降低重型颅脑损伤患者ENFI发生率,减少便秘的发生。目前,临床上常用的促胃动力药作用于胃肠道的部位不同,如新斯的明主要作用于大肠,刺激结肠、直肠运动[27-28];胃复安、莫沙必利等主要改善上消化道动力[29]。因此,在临床工作中,医生应根据患者的症状合理用药,护理人员对患者意识状态实施动态评估,及时发现问题并向主管医生进行反馈,医生及时查看病情,从而缩短治疗时间,减少危险因素,降低ENFI的风险。

3.2.4出入量为负平衡的患者易发生ENFI 本研究结果显示,每日出入量为负平衡的神经外科重症患者更易发生ENFI。出入量平衡可能与患者胃肠道功能障碍相关,一项meta分析[30]显示,正平衡与腹内压升高和更差的临床结局相关,随着腹内压升高,易出现腹腔脏器水肿,肠系膜屏障受损,胃肠功能减退,进而导致ENFI的发生;而Blaser等[31]研究表明:负平衡是胃肠道功能障碍的危险因素,这与本研究的结果一致,原因可能与胃肠道黏膜处于低灌注状态,引起的缺血缺氧有关。目前,关于出入量对ENFI的影响研究较少,其机制及作用值得进一步研究探讨。

综上所述,ENFI是神经外科重症患者EN过程中常见的并发症,ENFI的动态风险预测模型简单易行,具有良好的预测效能,可为筛查ENFI高危人群,制订预防措施提供指导。但本研究尚存在局限性,纳入样本有限,且为回顾性研究,未来需要进一步完善风险预测模型,并在不同医院中进行模型验证。