全身炎性反应指数联合控制营养状况评分对结肠癌患者预后的预测价值

徐 敏,王彦舟,张 华

(1.江苏大学附属武进医院 徐州医科大学武进临床学院消化内科,江苏 常州 213000;2.江苏大学附属武进医院 徐州医科大学武进临床学院肿瘤科,江苏 常州 213000)

结肠癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤,随着生活方式和饮食习惯的改变,我国结肠癌的发病率逐年上升且呈年轻化趋势,虽然手术技术和全身治疗的进步改善了早期结肠癌患者的整体预后,但是晚期结肠癌进展快,复发率高,预后差,病死率依然较高[1]。目前结肠癌TNM分期是临床最常用的预测复发和生存的指标,然而相同的TNM分期中可观察到预后的差异性,导致临床医生在治疗方案选择时面临较大挑战,因此寻找有效的标志物已成为能否准确预测结肠癌患者预后的关键[2]。研究[3]发现,全身炎症和局部免疫反应之间的相互作用与结肠癌发病和进展有关。全身炎性反应指数(Systemic Inflammatory Response Index,SIRI)是一种新型的炎症指标,基于单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数进行计算,可更全面地反映炎症反应状态,目前已经被证实可作为乳腺癌、胆囊癌预后的标志物[4-5],但是在结肠癌的应用并不多见。研究[6]显示,营养不良可引起肌肉减少症和恶病质,影响癌症患者康复,还可损害合作对抗肿瘤治疗的耐受性和反应,增加治疗中断风险,降低生存率。控制营养状况(Controlling Nutritional Status,CONUT)评分是一种营养状态评估工具,基于血清白蛋白、总胆固醇和淋巴细胞计数三项指标计算,已被证实与血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌患者预后密切相关[7-8]。本研究拟从炎症和营养角度探讨SIRI、CONUT评分与结肠癌患者预后的关系,分析其预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年8月1日至2021年8月1日江苏大学附属武进医院收治的结肠癌患者118例为结肠癌组,其中男67例,女51例;年龄59～79岁,平均(65.42±7.92)岁。病例纳入标准:结肠镜检查和胸部、腹部和骨盆增强CT检查提示结肠癌,并经组织学病理证实;年龄18周岁以上;签署知情同意书。排除标准:合并其他部位恶性肿瘤;入组前接受手术、放化疗或靶向治疗;患自身免疫性疾病;入组前接受免疫抑制剂治疗。另选择同期体检健康者75例为对照组,其中男42例,女33例;年龄57～80岁,平均(65.03±7.49)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究已经获得我院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 SIRI计算:所有受试者入组当日晨采集空腹静脉血2 ml注入EDTA抗凝试管混匀,采用X2100血细胞分析仪(日本Sysmex公司)检测单核细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数。SIRI=(单核细胞计数×中性粒细胞计数)/淋巴细胞计数。

1.2.2 CONUT评分[9]:取当日空腹静脉血3 ml注入真空试管,待血液凝固后取上层液离心5 min,取上清液,采用AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测血清白蛋白、总胆固醇水平。CONUT评分方法:白蛋白>3.5 g/dl为正常,3～3.49 g/dl为轻度,2.5～2.9 g/dl为中度,<2.5 g/dl为重度;总胆固醇>180 mg/dl为正常,140～180 mg/dl为轻度,100～139 mg/dl为中度,<100 mg/dl为重度;淋巴细胞计数>1599个/ml为正常,1200～1599个/ml为轻度,800～1199个/ml为中度,<800 个/ml为重度。正常、轻度、中度、重度分别计0、2、4、6分,各项评分相加为CONUT总分。

1.2.3 预后随访:所有患者出院后定期电话随访和门诊复查,出院前3年每隔3～6个月复查1次,3年后每隔6个月复查1次,随访截止到2022年12月。复查内容包括常规体检,血清癌胚抗原(CEA)检测,胸部、腹部和骨盆增强CT和磁共振成像检查。影像学检查提示出现新病变或通过活检进行组织学确认复发,即可诊断复发。统计随访期间无复发生存(RFS)时间和总生存(OS)时间。其中RFS时间定义为从手术到复发或任何原因导致死亡或末次随访时间,OS时间定义为从手术到死亡或末次随访时间。

2 结 果

2.1 两组SIRI、CONUT评分比较 见表1。结肠癌组SIRI、CONUT评分高于对照组(均P<0.05)。

表1 两组SIRI、CONUT评分比较

2.2 不同病理特征结肠癌患者SIRI、CONUT评分比较 见表2。低分化、TNM Ⅲ-Ⅳ期、有神经侵犯的结肠癌患者SIRI、CONUT评分高于中高分化、TNMⅠ-Ⅱ期、无神经侵犯的结肠癌患者(均P<0.05)。不同年龄、性别、病理类型、肿瘤大小以及有无脉管癌栓的结肠癌患者SIRI、CONUT评分比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

表2 不同病理特征结肠癌患者SIRI、CONUT评分比较

2.3 不同SIRI、CONUT评分结肠癌患者生存分析 见图1。中位随访25(16～40)个月,随访期间失访3例,病死28例,复发32例。高SIRI(≥1.21×109/L,59例)、高CONUT评分(≥3.02分,58例)结肠癌患者RFS率分别为38.98%(23/59)、36.21%(21/58),OS率分别为67.80%(40/59)、65.52%(38/58),低于低SIRI(<1.21×109/L,56例)、低CONUT评分(<3.02分,57例)的结直癌患者的57.14%(32/56)、59.65%(34/57)和83.93%(47/56)、85.96%(49/57)(Log-Rank χ2=4.594、7.348、4.893、6.993,均P<0.05)。

图1 不同SIRI、CONUT评分结直肠癌患者生存曲线

2.4 结肠癌患者预后影响因素分析 见表3。以结肠癌患者生存状态为因变量(生存=0,病死=1),以年龄(<65岁=0,≥65岁=1)、性别(女性=0,男性=1)、肿瘤大小(<5 cm=0,≥5 cm=1)、病理类型(腺癌=0,黏液腺癌=1)、分化程度(中高分化=0,低分化=1)、TNM分期(Ⅰ-Ⅱ期=0,Ⅲ-Ⅳ期=1)、脉管癌栓(无=0,有=1)、神经侵犯(无=0,有=1)、SIRI(<1.21×109/L=0,≥1.21×109/L =1)、CONUT评分(<3.02分=0,≥3.02分=1)为自变量,进行Cox回归分析。单因素Cox回归分析结果显示,低分化、TNM Ⅲ-Ⅳ期、有神经侵犯、高SIRI、高CONUT评分与结肠癌患者生存有关(均P<0.05)。多因素Cox回归分析结果显示,TNM Ⅲ-Ⅳ期、高SIRI、高CONUT评分是结肠癌患者预后的独立危险因素(均P<0.05)。

表3 结肠癌患者预后影响因素Cox回归分析

2.5 SIRI联合CONUT评分对结肠癌患者预后的预测价值 见表4。SIRI、CONUT预测结肠癌患者预后的曲线下面积为0.778、0.704,SIRI联合CONUT预测结肠癌患者预后的曲线下面积为0.872,高于单独预测(Z=2.566、2.030,均P<0.05)。

表4 SIRI联合CONUT评分对结肠癌患者预后的预测价值

3 讨 论

结肠癌发病的主要因素包括环境、肠道稳态、饮食、烟酒成瘾和体育锻炼,治疗仍以手术为主,以化疗和放疗为辅,但治疗效果个体差异较大,尤其是晚期结肠癌患者治疗后易发生复发转移,导致预后不良[10-12]。因此,寻找结肠癌预后相关的标志物,探索与结肠癌生长转移的机制是当前研究的重点。

研究[13-14]发现,慢性炎症性结肠炎(如溃疡性结肠炎、克罗恩病)是结肠癌发病的高危因素,非甾体类抗炎药可降低结肠癌发病风险,因此结肠癌在一定程度上由炎症微环境驱动,肿瘤微环境中的浸润炎性细胞和炎症介质在结肠癌发病机制中起着至关重要的作用。SIRI是一种易于获取、可复制和微创的炎症反应评估工具,包含单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞,其中单核细胞和中性粒细胞属于炎症细胞,淋巴细胞属于免疫细胞,当炎症细胞数量相对增加而免疫细胞数量相对减少时更容易发生癌症进展和复发[15]。SIRI越来越多地被用于癌症患者预后分析,研究[16-17]显示高SIRI与宫颈癌临床分期增加以及预后差相关,SIRI对宫颈癌患者预后的预测较中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、淋巴细胞与单核细胞比值更为准确,SIRI与乳腺癌患者TNM分期、内分泌治疗、总生存期显著相关,可独立预测乳腺癌患者总生存期。本研究发现,SIRI增高与结肠癌恶性侵袭的临床病理特征以及低生存也存在密切关系,SIRI预测结肠癌患者预后的曲线下面积达0.778,表明SIRI可作为结肠癌预后的标志物。分析原因:炎症直接引起肿瘤微环境的改变,促进和增强恶性细胞的转化、侵袭和转移。中性粒细胞是人外周血中大量存在的异质白细胞,可分泌细胞因子和趋化因子,抑制T细胞活化,降低机体抗肿瘤反应,并通过形成中性粒细胞细胞外陷阱促使肿瘤进展和转移[18]。单核细胞浸润于肿瘤组织分化为肿瘤相关巨噬细胞,诱导抗肿瘤CD8+T细胞凋亡,并分泌促进肿瘤细胞侵袭的细胞因子,导致肿瘤生长、侵袭和转移[19]。淋巴细胞是机体重要的抗肿瘤细胞,其数量减少会降低免疫监视和防御能力,促使癌细胞免疫逃逸,有利于肿瘤侵袭和生长[20]。

由于癌细胞快速增殖和生长,需要消耗大量能量,加之放化疗引起恶心、呕吐、食欲下降等不良反应,导致摄入减少,癌症患者普遍存在营养不良[21]。营养不良降低机体对抗肿瘤治疗的耐受性,影响放化疗效果,延长住院时间,与癌症患者预后不良有关[22]。CONUT是一种便捷的营养筛查工具,与预后营养指数相比,CONUT不仅包含血清白蛋白水平和淋巴细胞计数,还纳入了总胆固醇水平的评估,能更有效地反映机体代谢和营养状态,比预后营养指数能更好地预测癌症短期和长期预后[23]。高CONUT评分与较差的营养状况和免疫功能状态有关,CONUT评分与胃癌患者TNM分期、术后并发症发生以及总生存期显著相关[24]。本研究发现,CONUT评分与结肠癌患者TNM分期、分化程度、神经侵袭以及低生存率有关,CONUT评分预测结肠癌患者预后的曲线下面积达0.704,表明CONUT评分可作为结肠癌预后预测的标志物。分析原因:白蛋白是营养和全身炎症的主要指标,低白蛋白水平已被证实与结肠癌低生存率有关[25]。总胆固醇是一种脂蛋白,其水平代表脂质代谢状态,研究[26]发现脂代谢紊乱(包括高甘油三酯血症、高胆固醇、低高密度脂蛋白胆固醇)与过度内脏脂肪堆积有关,脂肪组织分泌脂肪细胞因子和炎症细胞因子,增加致癌潜力,促使结肠癌发病和进展。淋巴细胞是免疫和营养状况的双重指标,在炎症和营养不良时其数量减少,促使结肠癌细胞免疫逃逸、侵袭和迁移,因此高CONUT评分与结肠癌不良预后有关。ROC曲线分析结果显示,联合SIRI和CONUT评分可提高对结肠癌患者预后的预测价值,表明综合分析炎症和营养状态对结肠癌患者预后的预测更具有警示价值。

综上所述,结肠癌患者SIRI、CONUT评分升高,高SIRI和CONUT评分与结肠癌高TNM分期、分化程度、神经侵犯以及低RFS、OS率有关,可作为预测结肠癌预后的标志物。