壳聚糖负载 AlCl3 催化氰基查尔酮的合成

黄胜男，刘心韵，2，尹晓刚，胡成宏，杨红荣

(1.贵州师范大学化学与材料科学学院，贵州 贵阳 550000；2.贵州医科大学药学院，贵州 贵阳 550025)

查尔酮广泛存在于蔬菜、水果、茶叶和其他植物中，是一种重要的天然化合物，具有多种药理活性[1]．查尔酮的分子结构柔性较大，容易与不同结构的受体结合生成查尔酮衍生物，有着广泛的应用，例如在农药方面，查尔酮类化合物具有杀菌、杀虫、除草和抗病毒等生物活性[2]．近年来合成查尔酮类化合物的方法很多，Polo等[3]在室温、20 min、超声条件下，KOH催化，经Claisen-Schmidt缩合反应合成了查尔酮和双查尔酮衍生物，产率达到 20%～89%；Tanemura等[4]在 NaOH 催化下，苯甲醛和苯乙酮在活性炭介导的醛醇反应中，合成了多种查尔酮．但上述合成查尔酮的传统方法，以强碱作催化剂、腐蚀性大、不易回收，有大量副产物生成[5]．

α-取代氰基查尔酮具有进一步功能化的能力，氰基取代的查尔酮已用于硝基环丙烷化反应，并用于合成喹诺酮类、铬烯类、吡唑啉类等，有许多方法可用于生成苯基取代查尔酮，但很少有报道合成α-取代氰基查尔酮[6].Deshpande等[6]在微波辐射条件下，哌啶为催化剂，一锅法反应15 min合成了α-取代氰基查尔酮，产率高，但应在微波外部辅助条件下并且催化剂对人体有害．Kumar等[7]以哌啶为碱催化剂，在乙二醇存在下，微波辐射下通Knoevenagel 缩合反应4～15 min 制备了α-氰基双(吲哚基)查耳酮，产率高，但是需要在微波辐射条件下．

异相负载型催化剂一般具有较好催化反应活性[8]．例如，MMT/I2催化2-二乙硫基亚甲基-3-羟基丁酸乙酯与吲哚的偶联反应，产率可达80%～89%[9]．KF负载至蒙脱土上，制备了负载型催化剂，并用于催化Knoevenagel 缩合反应，取得了良好的催化效果[10]．通过两步法制备了一种钯负载的介孔SBA-15催化剂(Pd/SBA-15)，并将其应用于Suzuki反应，研究其催化交叉偶联反应性能．结果发现Pd/SBA-15催化剂对该反应具有良好的催化效果[11]．天然高分子中多糖聚合物具有广泛易得、天然无毒、易于改性、绿色环保等优点，以多糖作为金属催化剂的良好载体越来越广泛[12-14]．壳聚糖(chitosan，CS)分子结构中含有大量的羟基、氨基，与金属纳米粒子或金属离子具有较强的螯合能力，被广泛用于制备异相催化剂，成为金属催化剂的优良载体[15-17]．

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

无水乙醇、氯化锌(ZnCl2)、二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)，国药集团化学试剂有限公司；壳聚糖、苯甲酰乙腈、六水合氯化镍(NiCl2·6H2O，分析纯)、N,N- 二甲基甲酰胺，阿拉丁试剂；甲醇、六水合氯化铁(FeC13·6H2O，分析纯)、乙醚、对硝基苯甲醛、六水合氯化铝(A1C13·6H2O，分析纯)，成都市科龙化工试剂厂；四氢呋喃、乙酸乙酯，上海化学试剂总厂；乙腈、二氯甲烷、石油醚，天津市致远化学试剂有限公司；硝酸银(AgNO3)，上海精细化工有限公司；所用的水为去离子水；CS/AlCl3、CS/ZnCl2、CS/CuCl2、CS/NiCl2、CS/FeCl3催化剂都是自制．

IS5 型傅里叶变换红外光谱仪(美国赛默飞公司，KBr 压片)；AR1140 型电子分析天平，美国OHAUS 公司；RE-52 型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；X-6 型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；AVANCEIII 型 400 MHz 核磁共振仪，德国BrukerBiospin 公司．

1.2 实验方法

1.2.1 壳聚糖负载路易斯酸催化剂的制备

参照文献[18-20]制备，称取 0.2 g 壳聚糖和 0.2 g ZnCl2于反应瓶中，加入 10 mL 无水乙醇溶剂，60 ℃搅拌回流 24 h，过滤后用无水乙醇少量多次洗涤至溶液中无Cl-为止(用硝酸盐溶液检验)，所得固体在真空干燥箱中干燥 24 h，得到浅黄色固体粉末 CS/ZnCl2催化剂，置于干燥箱中备用．用同样方法制备 CS/AlCl3、CS/ZnCl2、CS/CuCl2、CS/NiCl2催化剂．

1.2.2 氰基查尔酮的制备

以合成3a为例，称取 72.6 mg(0.5 mmol)苯甲酰乙腈(1a)，75.6 mg(0.5 mmol)对硝基苯甲醛(2a)于反应瓶中，加入催化剂 CS/A1C133 mg(苯甲酰乙腈物质的量的 10%)，加入 1.0 mL 乙醇溶剂，在 25 ℃下搅拌反应 15 min，利用薄层色谱法跟踪反应进度，反应完成后，高速离心3次，得到沉淀出来的催化剂，放在干燥箱中60 ℃干燥至恒质量，以备下一次循环利用．柱层析(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1)提纯得黄色油状产物，产率 90.4%，熔点为 118.7～120.3 ℃．

图1 氰基查尔酮的合成Fig.1 Synthesis of cyanochalcone

1.3 产物表征

2 结果与讨论

2.1 反应条件的筛选与优化

2.1.1 催化剂对反应产率的影响

为了考察上述 5 种催化剂对反应产率的影响，采用单因素控制变量法，以苯甲酰乙腈和芳香醛生成氰基查尔酮反应为模板反应进行实验，n(苯甲酰乙腈)∶n(对硝基苯甲醛)=1∶1，催化剂为苯甲酰乙腈物质的量的10%，1 mL乙醇溶剂，温度25 °C，时间15 min，层析柱产率如表 1 所示.由表1可知未添加催化剂时产率仅 37.9%.加入催化剂后，CS/AlCl3的催化效果最好，产率达到 75.6%，推测可能是 AlCl3的酸性强，催化能力更好，与壳聚糖酸碱协同催化，催化效率提高；CS/ZnCl2、CS/FeCl3、CS/NiCl2、CS/CuCl2的催化效率依次降低，产率分别为 67.6%、61.6%、58.5%、55.4%；CS 和 AlCl3单独催化时产率都降低，其中 AlCl3产率较低，根据实验现象分析其原因是AlCl3催化时有副产物生成，导致产率下降.根据以上实验结果，选择最优催化剂为CS/AlCl3．

表 1 催化剂对产率的影响Tab.1 Influence of catalyst on yield

2.1.2 温度、时间及溶剂对反应产率的影响

为了考察温度、时间及溶剂种类对产率的影响,采用单因素法,n(苯甲酰乙腈)∶n(对硝基苯甲醛)=1∶1,催化剂为苯甲酰乙腈物质的量的10%,保持其他条件不变的情况下,分别改变温度、时间和溶剂进行实验,层析柱产率如表 2 所示．

表2 温度、时间及溶剂对产率的影响 Tab.2 Effects of temperature,time and solvent on yield

由表 2 可知，其他条件不变，考察时间对产率的影响：产率随着时间的增加而提高，当时间为 15 min 时产率最高，为 75.6%.其他条件不变，考察温度对产率的影响：25 ℃时产率为 75.6%，50 ℃时产率为 69.2%，70 ℃产率为 68.4%，产率随着温度的升高而降低.其他条件不变，考察溶剂对产率的影响：在质子性溶剂水、甲醇、乙醇中产率分别为 56.3%、78.7%、75.6%，其中在强极性溶剂甲醇中产率最高，在极性最强的溶剂水中产率最低，可知强极性质子性溶剂有利于反应，推测可能的原因是羰基是极性基团，在极性溶剂中，由于极性溶剂与极性共价键之间的偶极-偶极作用、氢键作用使羰基的极性增大，易断裂发生反应；水中产率低可能存在以下两个原因：两个原料难溶于水，所以导致产率降低，其次是反应有水生成，在溶剂水中反应导致反应逆向进行.在非质子性溶剂乙腈、DMF、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚中，产率分别为 57.2%、55.8%、55.5%、67.5%、49.7%、65.6%，在非质子性溶剂中产率普遍降低，可见在非质子性溶剂中不利于反应，其中在非质子非极性的溶剂乙醚、石油醚产率相对较高，说明非质子非极性溶剂有利于反应．综上实验结果，最优条件是 25 ℃、15 min、溶剂为甲醇．

2.1.3 原料物质的量、催化剂用量及循环次数对产率的影响

为了考察两种原料物质的量比、CS/AlCl3催化剂用量及催化剂循环次数对产率的影响，以甲醇为溶剂，温度为 25 °C，时间 15 min，其他条件不变，分别改变上述3种条件进行实验，层析柱产率如表3所示．由表3可知，当苯甲酰乙腈和对硝基苯甲醛的物质的量比为1.2∶1 时产率最高，提高苯甲酰乙腈的用量可以增加产率，达到90.4%，但是提高对硝基苯甲醛的用量反应产率降低为 82.3%.考察催化剂用量对产率的影响：产率随着催化剂用量的增加而增加，在催化剂用量为苯甲酰乙腈物质的量的15%时产率最高，达到80.5%，推测原因可能是该反应为羟醛缩合反应，反应机理是碳负离子对羰基碳的亲核加成，在催化剂作用下，羰基氧原子质子化，增强了羰基的诱导作用，促进ɑ 氢的解离，使反应程度更大，所以选择的最佳催化剂用量为苯甲酰乙腈物质的量的15%．

根据实验结果，催化剂循环第一次产率为 88.3%，第二次产率为 87.2%，第三次为 87.6%，循环三次之后，产率下降率很小，说明催化剂有良好的循环使用能力．

表3 物质的量比、催化剂用量及循环次数对产率的影响Tab.3 Effects of mole ratio，catalyst dosage and cycle times on yield

2.2 底物扩展

为了考察CS/AlCl3催化剂催化性能对不同种类反应原料的适应性,在最优条件下,考察不同苯甲醛和苯甲酰乙腈反应的底物适应性,结果见表4.由表4可知,无取代基的苯甲醛反应产率最低,苯甲醛上有取代基的底物反应产率都较好,其中吸电子基-NO2产率较高 90.4%(3a),原因可能是吸电子效应使得醛上碳原子正电性增强,反应速率增强, 产率提高;较相同取代基在邻、对位时的反应产率,取代基在对位时的产率高于邻位,推测原因是取代基在苯甲醛对位时存在空间位阻效应,从而使反应速率降低．

表4 目标化合物 3a～3j 的合成路线及底物适应性考察 Fig.4 Synthesis route and adaptability of target compounds 3a ～ 3j

3 结论

CS/AlCl3催化合成氰基查尔酮的最优条件为：催化剂 CS/AlCl3、25 ℃、15 min、溶剂为甲醇、苯甲酰乙腈和对硝基苯甲醛的物质的量比为 1.2∶1、催化剂用量为苯甲酰乙腈的15%；CS/AlCl3催化剂绿色高效，可循环使用，后处理简单；底物适应性考察产物3a～3j产率为 70.4%～90.4%，产率高，反应条件温和，有望进一步开发成适合实际应用的合成方法．