补阳还五汤中黄芪使用剂量差异的分析及文献回顾

范 锐，刘 学，张 伟*

（1.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，济南 250014）

补阳还五汤出自清代医家王清任的《医林改错》，原书言其可“治半身不遂，口眼歪斜，言语謇涩，口角流涎，大便干燥，小便频数，遗尿不禁”。后世医家谨守病机，不断探索，将本方从最初的治疗中风[1-3]，向治疗心血管系统[4]、内分泌系统[5]、呼吸系统[6]等诸多系统疾病发展，并且在器官纤维化领域取得了长足进展[6-9]，扩大了本方的运用范围，促进了中医方剂的发展与中医临床的进步。

《医林改错》中言补阳还五汤“黄芪四两（生），归尾二钱，赤芍一钱半，地龙一钱（去土），川芎一钱，桃仁一钱， 红花一钱，水煎服”，药味简而理义精深。方中黄芪具有补气建中之效，当归尾、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花具有活血通络之功，7 味药物配伍，共奏补气活血、通络祛瘀之机，用于身倦乏力、少气懒言、声低息微、疼痛如刺，痛处不移，舌淡暗瘀斑，脉象沉涩之气虚血瘀证。《世补斋医书》对此方进行评述言：“方以黄芪为君，当归为臣，若例以古法当归补血汤，黄芪五倍于当归，则二钱之归宜君以一两之芪。若四两之芪即当臣以八钱之归。今则芪以二十倍于归矣。大约欲以还五成之亏，有必需乎四两者”。原书论本方用黄芪为他药的5 倍，方后亦要求患者愈后继服黄芪，重用补气之品轻用活血之品体现了作者对补气治病求本的重视。

对于补阳还五汤中黄芪最佳用量的论述众说纷纭，尚未形成统一共识[10-11]。《神农本草经》中论黄芪“味甘，微温。主痈疽，久败创，排脓，止痛，大风癞疾，五痔，鼠瘘，补虚，小儿百病”。从历史角度看，清代以前黄芪最高用量波动的幅度较大，宋代黄芪最高用量达100 g，到清代黄芪最大用量达到历史最高峰，如补阳还五汤中黄芪用量约合120 g，黄芪桃红汤中黄芪约合58 g[12]，《方剂学》教科书中规定补阳还五汤中黄芪剂量为30 ～120 g，裁量范围较宽。

由此我们推测，在黄芪用量广谱区间内，是否存在一个最佳使用剂量。因此，我们回顾了近五年关于补阳还五汤应用的部分文献，以探究黄芪在补阳还五汤中的剂量问题。

1 研究方法

在中国知网（CNKI）以“补阳还五汤”为关键词，搜索近五年在北大核心期刊上发表的学术论文，将文献整理后导出至Endnote 20 备用。经过文献纳入排除筛选后，最终得到有关补阳还五汤临床/动物/细胞实验研究相关论文，提取其黄芪用量信息建立Excel 数据统计表。

1.1 文献纳入标准 文献需符合以下全部标准可被纳入：1）以“补阳还五汤”为关键词；2）近五年发表于北大核心期刊；3）研究类型为临床/动物/细胞实验；4）以补阳还五汤的药效、作用、机制为研究目的，探讨补阳还五汤在医学中的应用类型的文献。

1.2 文献排除标准 文献符合以下任意一项即被排除：1）非原始研究，如研究类型为综述、系统分析、文献回顾等；2）非对照研究类文献，未体现控制变量原则，如研究类型为个案报道、经验总结、理论探究等；3）单纯以补阳还五汤中有效成分、药物化学、药代动力学为研究对象，未体现补阳还五汤的应用的文献；4）研究目的并非应用于人类医学，如中医兽医学研究等文献；5）其他与补阳还五汤临床/动物/细胞研究无关的。

2 结果

2.1 文献检索结果 初始检索得到文献196 篇，经纳排后，删去综述类文献14 篇，理论探讨或病机病理分析类文献5 篇，系统评价及网络药理学等文献9 篇，成分分析及药理药化文献15 篇，个案报道1 篇，动物医学1 篇，无关文献11 篇，最终得到文献140 篇，建立补阳还五汤临床/动物/细胞实验类文献数据库。

2.2 研究类型分析 将数据库中所有文献按研究对象分为临床/动物/细胞3类，得到临床研究类文献38篇，动物研究类95 篇，细胞研究类7 篇。可以看出，近五年来，补阳还五汤的研究主体以动物为主，细胞研究较少。这可能与动物研究更能反映补阳还五汤在整体水平上的作用，而细胞作为较低的生命水平，并不能很好的反映补阳还五汤对整个脏腑系统的作用有关。

2.3 补阳还五汤在各系统疾病中的应用 将数据库中文献整理后提取其治疗疾病的信息，得到补阳还五汤治疗神经系统的相关研究63 篇，治疗呼吸系统疾病的相关研究文献13 篇，治疗风湿系统疾病的文献5 篇，治疗肝胆疾病的文献1 篇，治疗精神疾病的文献3 篇，治疗内分泌系统疾病的文献7 篇，治疗心血管疾病的文献29 篇，治疗周围血管疾病的文献3 篇，另有16篇文献非内科疾病，归为其他类。

分析发现，补阳还五汤在神经系统疾病，尤其是脑卒中领域的研究仍十分活跃，在心血管疾病领域亦有很多相关研究报导，补阳还五汤在其他领域的应用亦有一定文献支持，如肺系疾病、肝胆疾病、风湿系统疾病等。补阳还五汤立方本意为治疗中风证见半身不遂者，其补气活血通络之功效与中风之气虚血瘀证高度契合，但近年来的研究并不拘泥于脑系疾病，在心系、肺系疾病中均有所涉及，体现了中医学辨证论治的特点。

2.4 补阳还五汤中黄芪剂量分析 汇总数据集中黄芪在补阳还五汤中的使用剂量，发现黄芪使用剂量在18 ～125 g 之间。其中，黄芪剂量在120 g 的研究占大多数，为86 篇，黄芪剂量为30 g 的研究次之，为21 篇，黄芪剂量为60 g 的研究有19 篇，其中包含4 篇文献专篇探讨黄芪在补阳还五汤中不同使用剂量问题。此外，还有少数研究黄芪使用剂量为18、24、45、50、80、125 g 等。另有3 篇文献[13-15]由于中药的特殊煎煮方式，黄芪剂量用到了1 200 g，1 篇文献[16]黄芪剂量为30 ～60 g（不准确），8 篇文献黄芪剂量未明确，故暂不纳入对黄芪剂量的研究。

然而，考虑到临床研究与非临床研究的区别，我们对数据进行了分层。在非临床（动物、细胞）研究中，黄芪使用剂量在120 g 的补阳还五汤的研究文献有78 篇，黄芪60 g 的补阳还五汤的文献有5 篇，黄芪为30 g的补阳还五汤的文献有12篇。在临床研究中，黄芪使用剂量为60 g 的补阳还五汤使用频率最高，达14 次，黄芪为30 g 的补阳还五汤次之，为9 次，黄芪为120 g 的补阳还五汤使用7 次。从疾病角度出发，我们发现在神经系统疾病中，黄芪用量为120 g 的补阳还五汤有38 篇，远多于黄芪其他剂量的补阳还五汤；在心血管疾病/呼吸系统疾病中，黄芪用量达120 g 的有19/9 篇，同样占大多数；在风湿系统、内分泌系统、精神疾病等领域可得到相似的结果。

2.5 专篇讨论黄芪在补阳还五汤中用量问题的文献 4 篇实验研究从不同角度探讨了补阳还五汤中黄芪的最佳剂量问题。刘芳[17]研究发现，应用补阳还五汤精简方（黄芪30 g，川芎9 g，地龙3 g），与模型组相比，脑缺血后不同时间点，补阳还五汤精简方均能一定程度降低Cdk5 的异常表达，干预4 周后，补阳还五汤精简方组与假手术组比较差异无统计学意义，且效果与补阳还五汤原方（黄芪120 g）相当。贲莹[18]使用不同黄芪剂量的补阳还五汤对糖尿病周围神经病变（DPN）大鼠干预，发现补阳还五汤通过调节SIRT1/p53 抑制细胞凋亡。其对糖尿病周围神经病变的治疗作用与方中黄芪的用量有关，120 g 黄芪剂量的补阳还五汤抑制p53 依赖的细胞凋亡的作用较60 g和30 g 黄芪剂量的补阳还五汤更明显。周康[19]对勃起功能障碍大鼠模型使用不同黄芪剂量的补阳还五汤（黄芪30、120 g）干预30 d 后，发现与模型组相比，干预组大鼠海绵体内压（ICP）明显增高（P＜0.01），阴茎海绵体平滑肌面积/胶原面积增高（P＜0.01），且黄芪剂量为120 g 时疗效优于30 g。笔者曾经对肺纤维化大鼠模型应用不同黄芪剂量的补阳还五汤，研究发现，黄芪剂量为60 g 与120 g 时，补阳还五汤能发挥对肺纤维化的最佳治疗作用，其机制可能与TGF-β1、VEGF、PEDF 等因子有关，并且黄芪剂量为60 g 与120 g 的补阳还五汤对肺纤维化大鼠的干预作用未见明显区别[20]。

可以看到，虽然上述研究探索了补阳还五汤中黄芪最佳用量问题，但是对于黄芪剂量的梯度分组明显不足，仅分了高、中、低3 个剂量组，对于最佳黄芪剂量问题略显粗糙。同时，以上研究并不能得出大剂量黄芪的补阳还五汤完全优于中、低剂量黄芪的补阳还五汤的结论。在某些疾病领域，中、低剂量黄芪的补阳还五汤可能与大剂量黄芪的补阳还五汤具有非劣性作用。

3 讨论

简言之，补阳还五汤的疾病谱非常广泛，已不限于神经系统疾病的治疗，在心血管系统、呼吸系统以及精神疾病等领域都有所涉及。整体来看，黄芪在补阳还五汤中的用量在18 ～125 g 之间，上限和下限之间差异较大，并且以黄芪用量在120 g 的补阳还五汤研究占大多数，黄芪剂量为60 g 和30 g 的补阳还五汤次之，表明高剂量补阳还五汤在实际应用更为常见，这与王清任立方本意相合。

从分层来看，补阳还五汤中黄芪的用量在临床研究和非临床研究中也存在一定差异，在非临床研究中，补阳还五汤的用量一般大于在临床研究中的用量，非临床研究最常用黄芪剂量为120 g，而临床研究最常用剂量为60 g，这可能与医者考虑重用应用黄芪会带来气血壅滞或阳气暴亢之弊，以及黄芪可能带来的肝肾毒性等不良反应有关。故临床研究中使用本方时，黄芪大剂量应用会有所顾虑。但从上述数据集中的文献来看，未见有补阳还五汤相关的毒副作用报导，且存在很多名医大剂量应用黄芪的记载，未见重用黄芪的明显不良反应。不过亦有研究者提示，大剂量服用黄芪后， 可能出现血压升高， 头痛， 眩晕、烦躁、胸闷等不良反应，临床应加以注意[21]。

黄芪味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托毒生肌之功，在补阳还五汤中，黄芪作为君药，用量最大，是整方灵魂所在，黄芪的用量决定了补阳还五汤的疗效。因此，研究补阳还五汤中黄芪最佳剂量问题是十分有必要的。我们认为，临床应用补阳还五汤时，黄芪未必应用至最高剂量，就分析结果而言，以黄芪剂量为60 g 的补阳还五汤即可达到很好的临床疗效，这可能由于在一定条件下，黄芪有效成分在水溶剂中已达最大溶解度或其有效成分含量已达峰值所致[22-23]。

由于时间、精力与条件所限，本研究仅纳入了近五年CNKI 收录的中文核心期刊文章，数据量偏少。此外，本研究着重于黄芪在补阳还五汤中的剂量问题，对补阳还五汤应用的疾病种类与黄芪剂量的关系，并未深入分层研究。值得思考的是，在动物/细胞实验中验证有效的补阳还五汤（黄芪120 g），降低黄芪剂量至60 g 应用于人体后，是否具有同样的功效，期待有关补阳还五汤中有关黄芪剂量的研究更多涌现，为我们解答黄芪在补阳还五汤中的最佳应用剂量问题。