脂蛋白脂肪酶与非酒精性脂肪性肝病

康碧莲 刘天会

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感等因素密切相关的代谢应激性肝损伤[1]。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL) 是调控血清甘油三酯的关键酶[2],与肥胖、糖尿病等NAFLD相关代谢风险事件密切相关[3, 4]。此外,有研究发现肝脏LPL活性与NAFLD的严重程度呈正相关[5]。本文将对LPL在NAFLD及相关代谢风险因素中的研究进展进行综述。

一、LPL概述

LPL是调控全身脂质分配和代谢的重要分子,其主要功能是将乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)中的甘油三酯水解为游离脂肪酸[2]。LPL首先在内质网中合成单体,然后在脂肪酶成熟因子1(LMF1)催化下形成具有活性的二聚体[6]。LPL与硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)一起转运至组织间质[7]。糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP1) 捕获间质内的LPL,将其转运至毛细血管腔,并锚定在内皮细胞表面,LPL- GPIHBP1复合物在内皮腔中负责将富含甘油三酯的脂蛋白进行脂解加工[8, 9]。

在内皮腔中,除了GPIHBP1可以稳定LPL的催化活性之外,LPL的活性还受到多种载脂蛋白(apo)和血管生成素样蛋白(ANGPTL)的调节[10]。其中,apoC-Ⅱ通过羧基末端与LPL结合,促使甘油三酯进入LPL的活性部位,LPL随后发挥其水解作用。与apoC-Ⅱ相反,apoC-Ⅲ通过竞争性结合,阻止LPL与乳糜微粒结合并抑制甘油三酯水解[11]。早期的研究表明,ANGPTL4 通过促进LPL二聚体解离为单体,从而发挥抑制 LPL活性的作用。ANGPTL3可与ANGPTL8形成复合体,抑制LPL活性[12]。但最近的研究发现,单体形式的LPL也具有催化活性[13]。Leth-Espensen等发现,ANGPTL4可以通过促进LPL单体的去折叠来抑制LPL活性[14]。

二、LPL在NAFLD相关代谢风险因素中的研究进展

(一) LPL在肥胖中的研究 在女性肥胖患者中,低LPL活性与皮下脂肪储存能力降低、内脏脂肪增多及代谢综合征的发生具有相关性[3]。在另一个肥胖患者队列中,患者皮下及内脏脂肪中LPL表达增加,但胰岛素敏感性并未降低,也未出现代谢综合征的症状;该研究认为脂肪组织中增加的LPL具有保护作用,可将游离脂肪酸转移到脂肪组织,减少脂质异位沉积[15]。而LPL抑制剂奥利司他可阻止肠道中的LPL将膳食脂肪水解为游离脂肪酸,使未消化的甘油三酯从肠道排出,通过减少膳食脂肪的摄入发挥治疗肥胖的作用[16]。

(二)LPL在糖尿病中的研究 在骨骼肌特异性过表达LPL的小鼠中,三羧酸循环和氨基酸代谢途径的活性增加,血清甘油三酯及游离脂肪酸水平降低,提示LPL具有抗肥胖/抗糖尿病的作用[17]。Lotta等通过全基因组分析发现,LPL基因的多种突变与2型糖尿病的发病风险密切相关[18],Liu等通过Meta分析发现,LPL基因(S447X)多态性与2型糖尿病的低风险相关[4]。2型糖尿病药物利拉鲁肽可以增加患者的血浆LPL水平。罗格列酮也可诱导GPIHBP1在脂肪组织、心脏和骨骼肌的表达,增加LPL活性进而发挥治疗作用[19]。

(三)LPL在高脂血症中的研究 作为调控甘油三酯水平的关键酶,当LPL或调节LPL功能的基因突变时,会引起家族性乳糜微粒血症综合征,该疾病的特征是高甘油三酯血症[20]。apoC-Ⅲ抑制剂Volanesorsen在欧洲被批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。LPL活性抑制因子ANGPTL3的单抗药物Evinacumab在美国被批准用于纯合子家族性高胆固醇血症治疗。贝特类药物通过促进肝脏LPL转录,同时抑制apoC-Ⅲ水平,发挥降脂作用[21]。

三、LPL在NAFLD中的研究

(一)脂肪组织LPL在NAFLD中的作用 脂肪组织是LPL的主要来源之一。在脂肪特异性过表达LPL的小鼠中,高脂饮食诱导的胰岛素抵抗得到改善[22]。Spitler等建立了脂肪组织特异性敲除ANGPTL4的小鼠,并进行高脂饲料喂养;结果显示,LPL表达增加可以减少肝脏和肌肉中的异位脂肪沉积,并增强胰岛素信号转导[23]。Ghodsian等对NAFLD患者进行了全基因组分析,发现脂肪组织中LPL的基因表达显著降低,且其表达水平与NAFLD严重程度呈负相关[24]。上述研究提示,脂肪组织来源的LPL在NAFLD中发挥保护性作用。

(二)肝脏LPL在NAFLD中的作用 在生理情况下,LPL仅在胚胎期的肝脏中短暂表达,而在成年肝脏中几乎不表达。因此,目前对于LPL在肝脏中的功能知之甚少。Liu等建立了肝脏LPL基因特异性敲除小鼠,发现肝脏LPL基因的特异性缺失导致血浆LPL活性降低,以及血浆甘油三酯和胆固醇水平升高[25]。上述研究提示,正常肝脏中也存在低水平的LPL表达,并且可以释放至循环中,参与调控血浆甘油三酯代谢。

在一些特殊情况下,成年肝脏中的LPL可以被重新诱导表达。Pardina等研究发现,在伴有NAFLD的病态肥胖患者的肝脏中,LPL的基因表达及活性均明显增加;并且肝脏LPL的活性水平与NAFLD的严重程度呈正相关;在减肥手术后,肝脏中LPL的活性显著降低,同时伴有肝组织中脂质的减少[5]。上述研究提示,病理情况下肝脏中高表达的LPL可能参与了NAFLD的发生和发展。

在NAFLD肝组织中,LPL的细胞来源和功能目前仍存在争议。Teratani等研究发现,在NAFLD小鼠及患者的肝组织中,LPL主要在肝星状细胞中表达;如果特异性敲除小鼠肝星状细胞中的LPL基因,NAFLD小鼠的肝纤维化程度显著减轻;进一步的研究发现LPL通过升高肝星状细胞中胆固醇的水平,促进肝纤维化的进展[26]。敲除LPL抑制因子ANGPTL4后,肝星状细胞中胆固醇水平升高,在NASH模型中,Angptl4敲除小鼠的肝纤维化明显加重[27]。Li等研究显示,在LPL抑制基因ZBTB20敲除的小鼠中,LPL基因主要表达于肝细胞中,而蛋白质则主要存在于巨噬细胞和窦内皮细胞中[28]。在肝细胞特异性过表达LPL的小鼠中,高脂饮食引起的肝脏脂肪变性程度减轻,葡萄糖代谢得到改善[29]。

(三)LPL调控药物的抗NAFLD作用 研究发现,多种具有LPL调控作用的药物可以改善NAFLD。LPL抑制剂奥利司他具有抗炎和抗氧化作用,可以显著改善肥胖NAFLD患者肝脏脂肪变性及纤维化,降低血清转氨酶水平[16]。在NAFLD小鼠模型中,贝特类药物可显著改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化[30]。PPAR-γ激动剂吡格列酮可以改善NAFLD患者的肝脂肪变性和炎症,在一项NASH患者遗传评分与吡格列酮疗效相关性的分析中发现,LPL基因的多个单核苷酸多态性位点与吡格列酮的疗效相关,提示吡格列酮通过调控LPL发挥抗NAFLD的作用[31]。

四、总结与展望

综上所述,作为调控血清甘油三酯水平的关键酶,LPL在NAFLD及其相关代谢风险事件中均发挥重要的调控作用。由于LPL的功能具有组织及细胞特异性,不同来源的LPL在NAFLD中可能发挥不同的作用。深入探讨LPL的功能及其调控机制,将为LPL作为NAFLD的治疗靶点提供新的理论依据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。