血清中期因子水平对肝细胞癌患者TACE治疗反应的诊断和评估

王凯骊 胡晓炜 殷剑 刘庆阳 王秋波

肝细胞癌(HCC)病程通常较短,可切除率低,切除后复发率高且对保守治疗反应差,因此中晚期HCC远期生存率较低[1-2]。基于流行病学研究,国内多数HCC病例就诊时已进入中晚期,经导管动脉化疗栓塞(TACE)的介入治疗凭借无创、靶向性强等优势,已广泛应用于中晚期HCC患者[3-4]。有文献报道,接受TACE介入治疗后的患者的两年生存率能得到有效提高[5]。然而,由于不同HCC的病理类型、病灶大小及血供特点存在差异,不同患者对TACE的治疗反应也存在差异。因此,准确判断HCC对TACE的治疗反应有助于及时调整临床个体化治疗方案[6]。目前,临床上主要依靠实体瘤疗效判定标准(RECIST)评价HCC对TACE的治疗反应。而RECIST标准主要依赖于肿瘤在影像学上的形态改变,并不能体现病灶的微观改变[7],因此有必要寻找HCC患者对TACE治疗反应的敏感生物指标。中期因子(MK)是一种胚胎发育过程中视黄酸应答基因的产物,目前被认为可以促进正常组织稳态和疾病发展[8]。MK在人类各种恶性肿瘤中存在异常的高水平表达,能够促进细胞生长、转移、迁移和血管生成[9]。本研究通过检测血清MK水平以评估HCC在接受TACE治疗后的反应,旨在为评价HCC患者TACE治疗反应提供更多的参考指标。

资料与方法

一、对象

前瞻性收集2020年1月—2022年5月在苏州大学附属无锡九院接受TACE的经病理穿刺诊断的HCC患者40例。男23例,女17例,年龄范围为30～65岁,中位年龄52岁。健康对照组30名,男14例,女16例,年龄范围为33～60岁。标本采集经我院伦理委员会批准,患者签署知情同意书。

二、检测方法

所有患者均于治疗前1天及术后30 d空腹抽静脉血10 mL,采用4500 r/min离心20 min分离血清,置于-80 ℃冰箱保存待测。检测前血清样本稀释5倍,采用ELISA法测定血清MK浓度,操作方法参考试剂盒说明。试剂盒购自英国Abcam公司。

三、TACE疗效判定标准

所有患者在治疗前和术后30 d均行MRI扫描,在MRI图像上测量治疗前后病灶变化。参考RECIST标准[7]将患者分成治疗有效、无效组。病灶治疗后不可见为完全缓解,病灶最长径降低大于30%为部分缓解。有效组为完全缓解和部分缓解,其余为无效组。

四、统计学分析

统计分析采用Medcalc 18.1软件。选择Mann-WhitneyU检验进行组间比较。以t=0.05为检验水准。

结 果

一、一般资料

根据RECIST标准,有效组18例,男10例,女8例,年龄30～53岁;无效组22例,男13例,女9例,年龄33～65岁。性别和年龄在两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、血清MK水平对HCC的诊断价值

ELISA结果显示,肝癌组治疗前的血清MK为740.9 (456.2, 933.3) ng /L,显著高于正常组[164.5 (114.9, 200.3) ng /L,Z=6.415,P<0.001]。

三、不同疗效组血清MK水平比较

对肝癌组的疗效进行分析,有效组治疗前血清MK为570.0 (280.0, 782.3) ng /L,治疗后血清MK为147.5 (103.4, 213.5) ng /L;无效组治疗前血清MK为899.9 (676.1, 1213.0) ng /L,治疗后血清MK为469.0 (300.0, 837.5) ng /L。有效组和无效组治疗前和治疗后的血清MK值差异均具有统计学意义(治疗前:Z=2.990,P=0.003;治疗后:Z=4.758,P<0.001)。

四、不同疗效组治疗前后血清MK改变情况

有效组在治疗前后血清MK降低的中位数为361.0 (136.3, 648.6) ng /L, 无效组在治疗前后血清MK降低的中位数为354.9 (238.9, 516.3) ng/L,组间差异无统计学意义(Z=0.068,P>0.05)。

讨 论

MK作为一种肝素结合生长因子,首次在小鼠胚胎形成中作为高表达基因被发现。MK被认为是一种多功能蛋白,与多种营养因子一起形成了结构独特的肝素结合生长因子家族[8]。值得注意的是,MK通过促进新生血管生成,一定程度上加速了肿瘤生长。另外MK与癌细胞的侵袭和转移有关。同时,MK具有促进血管生成和成纤维细胞生长、抑制细胞凋亡和诱导细胞迁移的能力,因此可能与癌变和肿瘤进展有关[10]。

血清AFP在小HCC中升高的比例较低,在慢性肝炎患者中升高的比例也仅有15%～58%,但在肝硬化患者中占11%～47%。因此,AFP在HCC早期诊断,特别是早期监测中的作用一直存在争议[11]。并且许多替代的新型标志物对早期HCC的诊断价值尚不清楚[10]。因而寻找具有敏感性和特异性的新的血清学生物标志物来检测早期HCC具有重要意义。本研究发现,HCC组的血清MK水平与正常健康组差异具有统计学意义,表明血清MK水平可能有助于诊断HCC。Zhu等[12]发现,血清MK在大多数HCC中显著升高,包括AFP阴性和处于早期的HCC患者,因此血清MK可以作为HCC早期诊断和术后监测的一种新的诊断标志物。更重要的是,他们发现血清MK的升高与AFP水平无关,这两种标志物之间没有相关性。即使在那些AFP阴性的HCC中,血清MK水平也显著升高,诊断敏感性可达89.2%,远高于其他已报道的生物标志物如血清GP73,这表明MK可能成为一种新的诊断HCC的肿瘤标志物,且优于AFP。

监测治疗反应和肿瘤复发是肿瘤标志物的另一个重要作用。目前,TACE是晚期HCC的重要治疗手段。如何准确判断HCC接受TACE治疗后的疗效值得探讨[13]。虽然当下的临床判断多采用RECIST标准,但影像学上的直径测量不能反映病灶微观的变化,而血清MK水平有助于评价TACE疗效。本研究发现,不同疗效组HCC接受TACE治疗前后的血清MK水平存在差异。虽然有效组和无效组治疗后血清MK水平的减少程度无明显差异,但有效组在治疗前的血清MK水平低于无效组,且治疗后的血清MK水平也低于无效组,差异均有统计学意义,表明在治疗前测定患者的血清MK水平有助于预测HCC接受TACE治疗后的疗效,因此可能有利于患者的个体化治疗。Zhu等[12]发现,HCC根治性切除后血清MK显著降低,且与肝硬化患者具有相似的低水平,但病灶复发后血清MK会进一步升高,这为血清MK水平与HCC复发之间的关系提供了初步证据,未来值得进一步研究。而Zheng等[14]也发现,血清MK可作为AFP诊断HCC以外的有力补充,且MK检测可提高BCLC-A和AFP阴性HCC的检出率,同时血清MK也可以帮助判断HCC的血管侵犯和不良的临床分期。同时,他们也发现,治疗前血清MK阳性的HCC患者可能更容易发生术后复发。

综上所述,血清MK在HCC患者中显著升高,且有助于判断HCC接受TACE治疗后的疗效,因此血清MK水平对HCC患者TACE的诊断和评估具有一定的临床价值,有望为预测HCC患者TACE疗效提供一种新的生物标志物。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。