瘦型非酒精性脂肪性肝病的流行现状与自然转归

孔嘉宁 施军平

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的一种常见病因,影响全球约25%的人口,其发病与超重/肥胖、糖尿病、高脂血症和高血压等代谢紊乱关系密切[1]。NAFLD可以从单纯肝脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化,甚至肝细胞癌[1]。NAFLD通常发生在超重或肥胖人群中,也可发生在体质指数(BMI)正常(代谢不健康的正常体质量)的个体中,被称之为瘦型(瘦人)NAFLD,与超重/肥胖NAFLD相比,其有独特的临床特征与自然转归。本文就瘦型NAFLD流行现状与自然转归的最新进展进行回顾和概述。

一、 瘦型NAFLD的定义与分类、流行现状

世界卫生组织将BMI<25 kg/m2(非亚洲人种)或BMI<23 kg/m2(亚洲人种)的NAFLD患者定义为瘦型NAFLD[2],亦称非肥胖型NAFLD。目前,瘦型NAFLD根据病因、临床表现不同被分为两个亚型:1型有典型的内脏肥胖和胰岛素抵抗,与遗传因素关联更紧密;2型通常无内脏肥胖和胰岛素抵抗,往往是由单基因疾病引起的肝脏脂肪变性[3]。

瘦型NAFLD首先在亚洲人群被报道[4]。瘦型NAFLD在全球人群中患病率为5.1%～11.2%,在各个地区之间也有差异,东亚约为11.7%,南亚约为10.0%,欧洲约为15.5%;在按国家估计的患病率中,瘦型NAFLD患病率在墨西哥(37.0%)和意大利(26.1%)最高,中国约9.0%,而在大多数其他国家约为10%[5];瘦型NAFLD患病率也存在明显的种族差异,患病率最高的是西班牙裔,其次是非西班牙裔白人和亚洲人,最低的是非洲人[6]。

流行病学研究显示,在确诊的NAFLD人群中瘦型患者约为19.2%～25.3%[5-7]。研究表明,瘦型NAFLD与非瘦型NAFLD相似,也是一种多因素疾病,是胰岛素抵抗、脂肪分布/代谢功能障碍、肠道微生物群失调、饮食因素、缺乏运动、肌肉减少症和遗传易感性相互作用的结果[8, 9]。

二、瘦型NAFLD的肝脏结局

由于瘦型NAFLD患者的BMI处于正常范围内,这类特定人群往往被忽视。既往研究认为瘦型NAFLD患者的病情通常较轻,其预后可能优于肥胖患者,包括肝纤维化和肝病相关死亡[10]。但近年来随着对瘦型NAFLD研究的进一步深入,对瘦型NAFLD的肝脏不良结局有了新的认识。Younes等[11]研究发现,尽管瘦型NAFLD患者NASH患病率较低,但在随访94个月后发现,瘦型NAFLD患者和非瘦型患者的肝脏相关结局和死亡率并无显著差异。在另一项646例肝活检的队列研究中,同样发现瘦型NAFLD患者在基线时NASH和进展性肝纤维化患病率较低,但随着随访时间延长(中位数19.9年),虽然瘦型NAFLD患者的总体死亡风险与肥胖型患者无明显差异(HR=1.06;P=0.73),但终末期肝病(失代偿性肝病、肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌)的发生风险却显著增加(HR=2.69;P=0.007)[12]。Nabi等[13]的研究进一步证实了瘦型NAFLD患者比非瘦型NAFLD患者临床结局更差(OR=1.26,95%CI:1.20～1.65,P=0.005),进展性肝纤维化发生率(3.7%比1.7%,P<0.01)、肝病相关死亡(aHR=5.84,95%CI:4.03～8.46)以及全因死亡(aHR=3.01,95%CI:2.21～4.11)风险均显著增加。

这些研究表明,尽管有关瘦型NAFLD肝脏结局研究结果存在较大差异,但至少表明瘦型NAFLD依旧会出现明显肝脏不良结局与事件。其机制可能与年龄、种族、遗传多样性、胰岛素抵抗、身体组成、肌肉减少症、血脂异常、胆汁酸代谢、肠道微生物群失调、饮食因素、缺乏运动、酒精和烟草摄入等相关。

首先,遗传因素在瘦型NAFLD的发生、发展中起着重要的作用,包括它们对脂质代谢、炎症途径和氧化应激过程的影响。PNPLA3变异是瘦型NAFLD的主要危险因素[14],PNPLA3变异体积聚在脂滴上,影响脂肪甘油三酯脂肪酶对甘油三酯的水解,减少极低密度脂蛋白的分泌,从而增加肝脏脂肪含量[15]。研究表明,PNPLA3的GG变异与NASH和纤维化(纤维化评分≥2)相关[16],且PNPLA3中G等位基因在非肥胖NAFLD患者中比在肥胖NAFLD患者中更常见[14]。其次,胰岛素抵抗是瘦型NAFLD患者纤维化的驱动因素,其通过增加脂肪从头合成直接促进NAFLD,并通过减少脂肪组织中脂肪分解的抑制来增加游离脂肪酸向肝脏的运输,从而间接促进NAFLD。与胰岛素抵抗密切相关的肌肉减少症在瘦型NAFLD患者中更为普遍,并与肝脏疾病的严重程度密切相关[17]。另外,胆汁酸和肠道微生物可能在瘦型NAFLD的发病机制中发挥作用,其机制可能与肠道通透性增加、内毒素血症、内源性乙醇产生、食物能量获取增加以及胆碱和胆汁酸代谢的改变相关。瘦型NAFLD患者具有独特的肠道微生物特征,其中梭状芽胞杆菌属和瘤胃球菌属的丰度增加,致使患者血清胆汁酸水平(尤其是继发性血清胆汁酸水平)明显高于非瘦型患者,而胆汁酸水平的升高与NASH进展和纤维化严重程度密切相关[18]。除此之外,饮食模式和其他生活方式差异也可能影响瘦型NAFLD患者的疾病进展[12],尤其是高果糖饮食可增加肝脏脂肪沉积,促进炎症的发生和发展,而高胆固醇可促进肝细胞和巨噬细胞的凋亡、活性氧的形成和脂质过氧化。其代谢产物如氧化型胆固醇,作为肝脏X受体α(LXRa)的内源性配体,最终增加脂肪从头合成和肝脂肪变性。与肥胖患者相比,瘦型NAFLD患者肝脏LXRa的表达显著增加[9]。

在一项最新的荟萃分析中,发现瘦型NAFLD患者的全因死亡风险比非瘦型患者显著升高(RR=1.39,95%CI:1.06～1.82)。其次,非瘦型NAFLD患者的肝脏相关死亡率和肝硬化发生率均高于瘦型患者[19]。再次证实瘦型NAFLD患者有严重的不良结局,甚至比非瘦型患者有更高的死亡风险。因此,不应将BMI作为判断NAFLD预后以及启动干预策略的标准。

三、瘦型NAFLD肝外临床结局

越来越多的临床研究表明,NAFLD的不良预后不仅限于肝脏,还与心血管疾病、肝外恶性肿瘤和慢性肾脏疾病的高发相关。

Fracanzani等[16]研究发现当腰围相同时,瘦型NAFLD患者动脉粥样硬化性心血管疾病发生以及死亡风险较非瘦型NAFLD患者显著增加。Kim等[20]进一步研究发现,高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和蛋白尿显著增加瘦型NAFLD患者动脉粥样硬化性心血管疾病发生的风险。在控制混杂因素后,伴有显著肝纤维化的瘦型患者动脉粥样硬化性心血管疾病风险最高。这些研究表明,瘦型NAFLD患者心血管疾病患病风险比非瘦型NAFLD患者更高,预后更差。

除心血管疾病外,恶性肿瘤也是NAFLD患者主要死亡原因[21]。Ahmed等研究发现,瘦型NAFLD患者与非瘦型患者恶性肿瘤发生的风险无显著差异(aHR=0.79,95%CI: 0.46～1.36,P=0.40)[21]。Zou等[22]对1999年至2016年NHANES数据库进行的回顾性分析表明,瘦型和非瘦型NAFLD患者恶性肿瘤相关死亡率也没有显著差异。另外,在Nabi等[13]的观察性队列研究中发现与非瘦型NAFLD患者相比,瘦型患者发生慢性肾脏疾病(aHR=2.49,95%CI:1.49～4.16)的风险显著增加。

需要指出的是,目前对于瘦型NAFLD肝外临床结局的研究还相对有限,很多结果仍然存在争议和不确定性。由于瘦型NAFLD本身是一个较为复杂的疾病,其发病机制和临床表现可能存在多样性,这也给研究带来一定挑战。因此,未来的研究需要进一步深入探讨瘦型NAFLD肝外临床结局,这将有助于改善对瘦型NAFLD患者的管理和治疗,以降低相关临床结局的风险。

四、未来展望

尽管越来越多的学者开始关注瘦型NAFLD,但目前对于瘦型NAFLD流行病学以及肝内、外临床结局的循证医学证据不足,很多结果仍存在争议和不确定性,尤其在我国相关的研究数据仍缺乏。因此我们要对瘦型NAFLD有一个更加规范和精准的定义,才能得出比较准确的流行病学数据;其次要构建高质量的瘦型NAFLD临床研究队列,以开展自然史研究,将有助于更好地理解并管理这一特殊亚型,开展个体化的管理与诊治,以减少NAFLD对我国公共卫生和疾病负担的影响。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。