术前炎症标志物评估肝细胞癌手术预后价值的研究进展

彭国庆 王小梅 王瑞 余欢 王思涵

目前,原发性肝癌是我国第四位常见恶性肿瘤及第二位主要致死病因,其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是典型的炎症相关恶性肿瘤,占原发性肝癌的75%～85%[1]。随着外科技术的进步,肝切除术是目前HCC患者最有效的治疗方法,其预后得以极大改善[2]。但其总体生存率仍不理想,肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%[1]。

以往临床上对HCC患者预后的评估主要根据其生理状态(如年龄、性别等)、病理特征(包括病理亚型、肿瘤大小及数量、微血管侵犯、远处转移等)及肿瘤微环境(有无合并病毒感染或肝硬化等)。随着人类对肿瘤的深入研究,多项研究表明炎症在肿瘤进展中的重要作用,生物学指标如中性粒细胞、淋巴细胞、纤维蛋白原不仅代表炎症反应,也可预测肿瘤预后[3-5]。由于肿瘤的复杂性和异质性,在评估炎症整体情况,运用单项指标价值有限。因此,有学者提出了系列复合指标以更好地预测HCC患者预后,其中包括中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)、控制营养状态评分(controlling nutritional status,COUNT)、天冬氨酸转氨酶/血小板计数( aspartate aminotransferase to platelet count ratio index,APRI)及天冬氨酸转氨酶/中性粒细胞(aspartate aminotransferase to neutrophil ratio,ANRI)等。现就此类炎症标志物对于HCC患者预后影响进行综述。

一、NLR

NLR为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数之比,是临床常见非特异性炎症指标,NLR升高提示中性粒细胞升高或淋巴细胞下降。中性粒细胞在肿瘤进展中发挥重要作用,研究表明中性粒细胞分泌IL-6作用于癌细胞,并促使其迁移和侵袭腹膜[6, 7];而淋巴细胞发挥抗肿瘤免疫功能,通过启动细胞毒性反应,以及抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移,使具有免疫增强作用的CD4+淋巴细胞减少,免疫抑制作用的CD8+淋巴细胞增加。

NLR可预测各种肿瘤患者预后,已证实可作为肝癌患者术后预后指标[8]。但NLR与癌症关联的机制尚不完全清楚,且对其临界值的判定仍存在争议。一项关于73例行根治性肝部分切除术患者总体生存情况研究显示[9],当NLR临界值为3.46时,与肿瘤分化程度相比,NLR对患者总体生存情况预测效果更好;另有研究表明[10],在首次HCC治疗中,以NLR=5为临界值,NLR值越高,患者中位生存率越低;Johnson等[11]研究发现,NLR以2.5为临界值,术前高NLR组的疾病特异性生存期和无复发生存期均降低。综上所述,NLR临界值可能因HCC患者接受不同治疗而产生差异,因此探寻患者亚组之间的差异及其与癌症预后关联的确切机制是今后研究的重点。

二、PLR

PLR为血小板计数与外周淋巴细胞计数之比,血小板在参与机体炎症代谢的同时,通过释放多种细胞因子及血管干扰物质来促进肿瘤生长转移,是肿瘤进展的关键调节因子。研究表明[12],CX3CL1在缺氧微环境中诱导血小板直接迁移,促进HCC细胞凋亡,减少原发性肿瘤生长和自发性肝转移,从而改善HCC患者的预后。

有研究表明PLR值越高,患者总生存期、无病生存期越短,且PLR是影响患者预后的独立因素[13]。Yang等[14]也证实PLR是肿瘤复发和患者总生存期的独立因素,进一步指出以PLR=150为临界值,PLR<150的患者5年生存率为71.8%,PLR>150则为57.2%。PLR临界值存在差异,大部分集中于100～200。关于PLR预测能力目前存在争议,国内外多项研究显示,PLR不是影响HCC患者预后的独立危险因素。Kabir等[15]研究显示,PLR未能预测总生存期和无复发生存期;Zhao等[16]也发现PLR未能预测无复发生存期。综上,PLR预测能力存在争议,其预测价值有限,仍需进行大量研究探索其预测价值。

三、FIB

FIB是由肝细胞合成的可溶性糖蛋白,在凝血系统、炎性反应和肿瘤系统中发挥重要作用。高FIB水平可能与肿瘤组织成分中FIB沉积物数量增加有关,从而降低肿瘤细胞黏附性及阻碍细胞基质迁移,导致晚期肿瘤组织转移,促进早期肿瘤新生血管和组织形成,增强黏附和侵袭作用,在癌症进展中发挥重要作用[17]。Zhu等[18]首先报道了FIB水平升高与肿瘤分期和HCC患者肿瘤血栓形成相关;Dai等[19]发现以FIB=4 g/L为临界值,>4 g/L的患者总生存期更低;由于NLR在肿瘤预后发挥重要作用,故有学者将FIB和NLR联合预测肝癌患者预后情况。有研究将FIB=3.35 g/L和NLR=2.47为临界值[20],结果显示F-NLR评分是HCC手术患者预后的独立危险因素,且与肿瘤病理特征和BCLC分期有显著相关性,证明了NLR结合FIB预测作用优于单一指标。综上所述,FIB可积极有效地预测HCC患者的肝功能储备及预后。

四、PNI评分

PNI评分=血清白蛋白+5×外周血淋巴细胞总数,评分降低表示血清白蛋白低或淋巴细胞计数低。相关研究显示[21],白蛋白不仅反映机体营养状态,还反映体内肝功能储备、炎症等代谢状况,较低的白蛋白水平与炎性因子升高有关。这导致患者预后较差,同时也增加肿瘤相关病死率。

PNI评分最初由Onodera提出[22],用来评估胃肠手术患者的手术风险和营养储备。后来多项研究表明,术前PNI评分可用于判断HCC患者预后。相关研究表明[23],低PNI评分者预后较差,且与肿瘤、淋巴结、转移分期相关。此外,PNI评分还可以反映患者营养状态,因此有学者将PNI评分和另一项营养状态指标(体重指数,BMI)联合应用来评价HCC患者结局[24],证实PNI和BMI是HCC患者结局的独立预测因子,低PNI评分联合BMI可准确预测较差结局,预测范围比单独使用更敏感。也有学者将NLR和PNI评分联合使用[25],发现高NLR和低PNI评分患者的总生存期显著低于低NLR和高PNI评分患者。综上所述,基于两个客观、价廉的实验室指标,PNI评分可有效预测HCC患者的预后。

五、COUNT评分

CONUT评分最早于2005年由Ulibarri等报道[26],并作为住院患者常规营养筛查工具。COUNT评分基于总胆固醇水平、淋巴细胞计数和白蛋白水平这3个参数。COUNT评分总分12分,评分越高,表明营养状况越差,能更准确地反映术前的免疫营养状况。作为一种新兴炎症标志物,COUNT评分可预测多种实体肿瘤(如胃癌、食管癌等)的预后[27, 28]。在其组成部分中,胆固醇不仅是储备热量的指标,还反映终末期肝功能状态,与癌症预后不良有关。在生长过程中,肿瘤组织中胆固醇的消耗增加,血清胆固醇浓度降低,导致促炎细胞因子循环水平升高,促进癌细胞扩散,抑制凋亡。

有研究显示[29],COUNT评分是HCC患者术后总生存期的独立预测因素,且评分高的患者总体预后明显差于评分低的患者;评分高的患者术后并发症发生率高于低评分患者,且30天病死率显著升高[30]。综上所述,COUNT评分简单快捷,能够很好地预测HCC患者预后,是评估患者术前免疫学和营养状况的较好选择,特别是对于血脂异常的HCC患者。

六、APRI

APRI为天冬氨酸氨基转移酶与血小板计数比值,是慢性肝病患者判断肝硬化及肝纤维化的常用指标[31]。相关研究证实,APRI可作为HCC患者预后的独立预测因子[32]。天冬氨酸氨基转移酶是评价肝细胞损伤的金标准,当其发生异常减少或血小板计数异常增加时,APRI会显著降低,这可能与大部分患者既往合并病毒性肝炎、肝硬化、腹水等肝炎病史,造成机体正常肝脏组织再生与修复能力较差相关。当癌细胞大量侵袭肝脏时,正常肝细胞被大量破坏,导致溶解机制异常而产生大量天冬氨酸氨基转移酶,癌细胞为迅速适应机体环境不断扩张血管,造成血小板数量急剧上升[33, 34]。

孙波等[35]发现APRI 是肝细胞癌患者术后预后的独立影响因素,APRI>1.75 提示患者预后差及生存率降低。Maegawa等[36]调查显示APRI与生存率显著相关,当APRI>1.5时,患者30天和90天病死率增加。另有研究显示[37],NLR和APRI是肝癌早期复发的独立危险因素,但只有APRI可预测肝癌晚期复发,且APRI越高,晚期复发风险越大。综上所述,APRI仅需测定两项常规监测指标,即可全面反映肝癌患者的肝硬化程度,且对预后有良好的预测价值,但APRI 与肝癌预后的机制尚不完全明确,且临界值也尚不统一。

七、ANRI

ANRI为天冬氨酸氨基转移酶与中性粒细胞计数比值,2016年中国学者首次提出[38],ANRI可用来预测HCC根治性切除术后的肿瘤复发和生存率。术前天冬氨酸氨基转移酶与中性粒细胞对肿瘤患者的预测作用在上文已描述,在此不再进行赘述。

有研究显示[38],术前ANRI是HCC患者预后的独立预测因子,ANRI水平越高,患者结局越差;以7.8为临界值,将患者分为高ANRI组和低ANRI两组,发现ANRI可预测HCC患者的预后,且术前高水平的ANRI表明预后较差[39]。随后,有学者探讨了ANRI在肝切除术后对于肝内胆管癌的预后价值[40],发现ANRI不仅可在术前预测患者预后,还对肝内胆管癌各亚组预后具有显著预测价值。因此,术前ANRI是HCC患者预后的无创且简单有效的预测指标。由于针对该指标研究较少,且数据来源主要是中国乙型肝炎感染的肝癌患者,故仍需进行大量研究探讨其预测价值。

综上所述,与传统肿瘤标志物相比,炎症标志物获取具有卫生经济学优势,仅通过患者入院时常规抽血检查即可计算出多种炎症指标,从而反映患者预后情况。但此类研究尚存在一定局限性,具体表现在以下几个方面:首先,多指标有待进一步组合,以提高临床诊断的准确性;其次,目前各指标临界值不尽相同,可能与研究对象的种族、样本量、治疗方式存在差异相关,且大部分研究通过绘制ROC曲线,由最高约登指数获取最佳临界值,未考虑时间因素影响;最后,当前多数研究局限在单中心或回顾性研究,治疗期间指标动态变化与预后之间是否相关尚不清楚。因此,需探寻患者亚组之间的差异,寻找最合适的方法确定炎症标志物的最佳临界值,开展多中心大规模的前瞻性研究,以及在HCC患者预后中应用,以建立更加科学的评估系统。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。