急性黄疸型肝炎并发疱疹病毒性脑膜炎致死1例

谢芳 郑文凯 张晓凤 熊熙 李平

患者,男性,54岁,因“乏力、纳差、厌油、尿黄10余天”于2021年3月5日入院。否认外伤及手术史,否认高血压、糖尿病等慢性病史,否认肝炎病史,否认输血史及药物过敏史。无烟酒嗜好。患者于入院前10余天无明显诱因下出现乏力、纳差、厌油、尿黄,当时以为感冒,自服散利痛2片,上述不适症状无好转,尿黄加重,于2021年3月1日在外院查乙肝两对半全阴性。生化检查显示:TBil 271 μmol/L、DBil 234 μmol/L、ALT 1839 U/L、AST 936 U/L、Alb 42.5 g/L、GGT 396 U/L、ALP 281 U/L。彩超显示:肝体积饱满、胆囊壁水肿、胆囊缩小,提示肝损伤,胃黏膜粗,前列腺体积饱满。经治疗后各项指标无好转。2021年3月4日,复查生化显示:TBil 378 μmol/L、DBil 342 μmol/L、ALT 1233 U/L、AST 520 U/L、Alb 39.6 g/L、GGT 290 U/L、ALP 224 U/L、TG 4.36 mmol/L;凝血常规显示:PT 13.3 s,INR 1.13。

为求进一步诊治来我科门诊,以“急性黄疸型肝炎”收住入科。入院后查体:体温36.5℃,呼吸18次/分,脉搏64次/分,血压106/65 mmHg,神志清,自主体位,步入病房,查体合作。全身皮肤黏膜重度黄染,巩膜重度黄染,心肺未及异常,腹平软,全腹无压痛反跳痛,肝脾肋下未及,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。生理反射存在,病理反射未引出。入院后诊断:急性黄疸型肝炎。入院后生化检查显示:TBil 320.7 μmol/L、DBil 243.8 μmol/L、ALT 797 U/L、AST 298 U/L、Alb 37.6 g/L、GGT 221 U/L、ALP 161 U/L;凝血常规显示:PT 14.6 s,INR 1.22;血常规显示:WBC 7.5×109/L、NE 4.72×109/L、NE% 62.9%、LYN 1.89×109/L、LYN% 25.3%、RBC 4.24×1012/L、HGB 137 g/L、PLT 209×109/L。艾滋病抗体:阴性;梅毒血清学试验:阴性;HAV IgM阴性;HCV IgG阴性;HEV IgM阴性;HEV IgG阴性;乙肝两对半:HBcAb阳性,余阴性。HBV DNA<50 U/mL, HCV RNA<50 U/mL; AFP 4 μg/L、CEA 3 μg/L、CA199 24.8 U/mL;CMV DNA<500 copies/mL、EBV DNA<500 copies/mL;ANA 1∶80,余自身免疫性肝炎抗体阴性。IgG4 正常。铜蓝蛋白543 mg/L。T3、TSH、FT3、FT4正常,T4219.36 nmol/L。彩超显示:肝区回声粗密欠均;门静脉稍宽,胆囊继发性改变。排除甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎,排除巨细胞及EB病毒感染性肝炎,排除甲状腺疾病相关肝损伤,排除肝豆状核变性,排除IgG4相关性肝病。患者ANA 1∶80,自身免疫性肝炎不能排除,但患者入院时胆红素升高,肝内胆汁淤积严重,建议患者胆红素稍下降后行肝脏穿刺活检术,患者表示拒绝行肝穿刺术。治疗上予以天晴甘美注射液、乙酰半胱氨酸注射液、腺苷蛋氨酸针、双环醇片保肝降酶退黄。经内科治疗患者肝功能明显好转,各项肝功能指标持续下降。2021年3月14日患者诉受凉后发热,最高体温39.2℃,查血常规显示:WBC 5.0×109/L、NE 3.62×109/L、NE% 73%、LYN 0.87×109/L、LYN% 17.6%、RBC 3.83×1012/L、HGB 125 g/L、PLT 154×109/L、CRP 13.5 mg/L。考虑病毒感染,经0.05 g吲哚美辛栓纳肛后当天体温恢复正常,后未再发热。2021年3月22日患者出现左耳疼痛,自诉曾患中耳炎,请耳鼻喉科医师会诊后考虑外耳道炎,予以左氧氟沙星滴耳后好转。2021年3月24日复查患者生化显示:TBil 88.7 μmol/L 、DBil 75.1 μmol/L 、ALT 35 U/L、AST 73 U/L、Alb 38.3 g/L、GGT 454 U/L、ALP 186 U/L;凝血常规显示:PT 13.3 s,INR 1.12。血常规显示:WBC 8.0×109/L、NE 4.95×109/L、NE% 61.6%、LYN 1.96×109/L、LYN% 24.4%、RBC 3.95×1012/L、HGB 129 g/L、PLT 305×109/L。2021年3月26日患者无明显诱因下呕吐胃内容物,诉乏力、恶心,神志清,行动自如,血压正常,予以肌内注射甲氧氯普胺后呕吐好转,夜间(23∶30)诉小便难解,行床边彩超显示双肾及输尿管未见异常,前列腺增生,膀胱内尿液充盈,考虑急性尿潴留,予以导尿,导出黄色尿液500 mL。患者无发热,无咳嗽,无胸闷等不适。2021年3月27日晨(约08∶50)突然出现神志不清,吞咽困难,呼吸心搏骤停,行心肺复苏术、气管插管持续机械通气等抢救后患者心率、血压恢复,仍深昏迷,转ICU进一步治疗。转科途中行头颅及胸部CT显示:两肺感染可能,两下肺实变不张,局部呈结节样。另两肺多发点及结节影。双侧锁骨上窝及纵隔内多发小淋巴结。双侧胸膜增厚。头颅CT平扫未见明确病变。入ICU后查体:体温37.4℃,呼吸15次/分,脉搏126次/分,血压140/80 mmHg,脉氧95%(FiO255%)。神志不清,呼之无应答,查体不能配合,双侧瞳孔等大等圆,直径约1.5 mm,对光反射迟钝。颈软,无抵抗,双肺听诊呼吸音稍低,未闻及干湿啰音。心率126次/分,律齐,未闻及早搏。腹平软,余检查不配合,双下肢无水肿。血常规显示:WBC 12.1×109/L、NE 10.84×109/L、NE% 89.3%、LYN 0.73×109/L、LYN% 6.0%、RBC 3.56×1012/L、HGB 118 g/L、PLT 173×109/L、CRP 124.9 mg/L。降钙素原13.11 ng/mL。行床边纤维支气管镜检查见气管黏膜多处白色溃疡表现,隆突上有片状溃疡,右中间干、右下叶气管各亚段内大量脓痰堵塞,用生理盐水冲洗后吸除,吸除后可见右侧各亚段有点片状白色溃疡样改变。左下叶气管内大量脓痰堵塞。送检肺泡灌洗液病原菌二代测序(next-generation sequencing,NGS)、血液NGS、痰培养加药敏等检查。考虑患者肺部感染,经验性予以美罗培南联合伏立康唑抗细菌及抗真菌治疗,甘露醇脱水,化痰,补液及营养支持,维持水电解质及酸碱平衡治疗。2021年3月30日血液NGS提示水痘带状疱疹病毒,肺泡灌洗液NGS提示缓症链球菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎链球菌及水痘带状疱疹病毒,加用阿昔洛韦抗病毒治疗。行腰椎穿刺术,脑脊液呈黄色、澄清,颅内压达400 mmH2O,送检脑脊液NGS。2021年3月31日患者仍深昏迷,双侧瞳孔不等大,左/右直径约6.5 mm/7 mm,血压波动在70～110/50～70 mmHg,给予去甲肾上腺素12.5 μg/min、多巴胺4.5 μg/(kg·min)维持血压、心率。痰培养结果肺炎克雷伯菌++++,阿米卡星、替加环素、多黏菌素、复方新诺明敏感,根据药敏结果,加用阿米卡星联合美罗培南抗感染治疗。2021年3月31日晚患者发热,体温最高达38.9℃,予以物理降温后体温逐步恢复正常。2021年4月1日脑脊液NGS结果提示水痘带状疱疹病毒。病情发展至此,“急性黄疸型肝炎、急性呼吸心搏骤停心肺复苏术后、水痘带状疱疹病毒性脑膜炎、肺部感染、感染性休克、神经源性休克”诊断明确。2021年4月2日患者仍处深昏迷,瞳孔散大,对光反射消失,查血钠164 mmol/L。与患者家属沟通病情:患者意识恢复希望渺茫,生命体征不平稳,依赖血管药物维持血压、心率,内环境极度紊乱,血钠高,需行连续性肾脏替代治疗(CRRT)维持内稳态,预后极差。患者家属经商议决定:要求拔除气管插管、停止呼吸机辅助通气、终止其他所有抢救治疗措施,办理自动出院。患者出院途中死亡。

讨论 疱疹病毒是双链 DNA 病毒,分为α、β、γ 3 个亚科[1]。目前发现人感染的多为α疱疹病毒,包括单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus-1,HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus-2,HSV-2)和水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus,VZV)。α疱疹病毒多潜伏在感觉神经节内,为嗜神经病毒,复制周期短,繁殖速度快,常引起颅内感染[1,2]。疱疹病毒性脑炎95%以上为HSV-1感染所致。VZV是一种常见的、普遍存在的人类限制性病原体,引起原发性感染(水痘) ,随后潜伏在感觉神经节。该病毒可以重新激活,导致带状疱疹,发病率较高,但很少死亡。但当宿主出现免疫功能低下时,VZV可以导致严重播散,偶尔致命[3]。水痘病毒感染最常见的中枢神经系统表现为血管病变、头痛、认知能力下降和/或局灶性神经功能缺损。VZV血管病变也与脑淀粉样血管病变和烟雾综合征有关。VZV很少引起脑膜炎、脑炎和脊髓病[4]。丹麦对92名VZV脑炎成年人(49%为女性)进行了前瞻性队列研究[5],发病率为每年5.3/100万(95% CI 4.2～6.6);中位年龄为75岁(IQR 67～83) ;免疫功能低下的情况占39%;主要症状为神志不清(76%)、头痛(56%)、恶心(45%)、步态紊乱(42%)和性格改变(41%)。

我科收治的该患者入院后诊断为急性黄疸型肝炎(胆汁淤积型),患者为中年男性,无免疫缺陷性疾病,在急性肝炎好转过程中发生疱疹性脑膜炎,其肺泡灌洗液、血液及脑脊液NGS均提示VZV感染,表明患者肝炎发病过程中可能存在免疫缺陷,使潜伏在感觉神经节内的VZV复燃,进而发展为致死性的疱疹病毒性脑膜炎,患者在病情发生变化时血淋巴细胞计数(0.73×109/L)及淋巴细胞百分比(6%)处于病程中最低值也证实了这一点。该患者肝损害原因是否为VZV所致,笔者团队认为患者入院后未用抗病毒药物治疗而肝功能明显好转,且病情发展末期患者肝功能一直呈好转趋势,不考虑肝损害为VZV所致肝炎。患者水痘带状疱疹病毒性脑膜炎发病起始症状为呕吐,当时患者血压正常,无发热,无脑膜炎刺激征,头颅CT正常,病情进展非常迅速,导致死亡。疱疹病毒性脑膜炎在神经科常见,以HSV-1感染常见,VZV感染少见,且在肝病患者中发生疱疹病毒性脑膜炎临床上少有报道,这提醒广大医务工作者,尤其是非神经科专科医生在临床工作中,若遇到患者不明原因呕吐需警惕是否并发疱疹病毒性脑膜炎。NGS技术作为一种新兴的分子诊断手段[6],可以快速检测并明确中枢神经系统病原体,且不受死菌的影响,受抗生素治疗影响较小,为临床工作者筛查病原体提供了帮助。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。