从脑髓—脑神—脑气角度探讨路易体痴呆

张含 王垚 张新宁 李亚楠 周莹 陈志刚

路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies,DLB)是一种神经变性性痴呆,其病理特征为路易体(Lewy bodies,LB)和α突触核蛋白聚集和沉积[1]。本病是继阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)之后第二大常见的认知障碍疾病[2]。DLB多在老年发病,起病隐匿,临床主要表现为波动性认知功能障碍、视幻觉及帕金森综合征[3]。DLB虽然发病率较高,但相对于AD等疾病来讲,仍缺乏应有的重视,且本病预后较差,对日常生活影响较大,目前仍缺乏有效的治疗手段。

DLB属于中医脑系疾病中“痴呆”的范畴,目前临床关于DLB的中医药研究尚不多,现代医家多以五脏为中心,从五脏神等角度讨论其病机及证治。如王晶等[4]认为DLB以肾虚为本,肝肺亏虚、魂魄不宁为主要病机,提出补肾填精、滋水涵木、肝肺同补,安魂定魄的治疗思路。张禹等[5]认为本病主要在于肾精不足、髓海失充,同时存在肝肾阴虚、肺肾亏虚及肝郁脾虚,以补肾填髓治呆,疏肝健脾、滋水涵木止颤,安魂定魄止幻为法治疗本病。

在中医学理论体系中,脑的功能隶属于脏腑学说,对各种脑病的认识是散在于脏腑辨证中的,对脑病的治疗也多法“脑病当从五脏论治”,脑作为奇恒之腑的独立性没有得到凸显。随着目前对脑的认识深入,许多医家也在反思脑与五脏的关系,一些医家推崇“脑髓为脏”的观点。本课题组认为脑作为奇恒之腑,与五脏之间存在并列或包含的关系,脑系疾病存在髓、神、气的改变,在此基础上,以脑髓—脑神—脑气为核心的病机体系指导着脑系疾病的治疗,取得了较好的结果[6-7]。脑减髓消、神机失用、脑气紊乱与DLB的发生密切相关,在治疗上以补肾益髓、养神复意、调补脑气为基本治法,在此基础上遣方用药,能够在一定程度上减轻症状、延缓病情进展。

1 脑髓—脑神—脑气一体论:脑之髓、神、气三者的相关性及相互影响

脑为髓海,脑髓是脑的物质基础,禀受于先天之精,赖后天之精不断充养。正如《医学衷中参西录》中载:“脑为髓海,乃聚髓处……实由肾中真阴真阳之气酝酿化合而成。”脑髓是元神化生之本源,为脑神的居所,髓海充盈,脑得其养,元神得以正常生化,生命活动得以正常开展。《本草纲目》言“脑为元神之府”。元者,本始之意,禀受父母先天之精化育,故为元神,乃生命之枢机。元神寄于脑,发露于外表现为神机,神机为元神之使,统领、主宰着人的各种生命活动。脑髓为体,神为用,脑实则神全,两者相辅相成,相互影响。《医林改错》提及:“脑气虚,脑缩小,脑气与耳窍之气不接,故耳虚聋。”同脏腑之气一样,脑中亦有气,故有“脑散细微动觉之气”之说。脑气由脑髓化生,同时也赖脏腑精气上承清窍以充养。脑气是沟通脑髓、脑神的枢纽,能够携精微之气运行全身,最后回归于脑,可充脑髓,养脑神。王永炎院士提出脑气络的概念,是脑气运行、神机传导的通道[8]。

具体而言,脑髓是脑的物质基础,脑神是大脑内各种精神活动的集合,脑气是脑的功能基础。脑气作为一种精微物质,其盈亏及布散对大脑的功能活动具有重要意义。王清任认为脑气充足,且正常循于脑髓之中,为大脑主司各种生命活动的关键,否则“脑髓中一时无气,不但无灵机,必死一时”。人的生命活动需要气的参与,正常的大脑活动也需要有脑气的推动和促进,脑气不足或紊乱,生化无力,生血养精充髓之力弱,则髓愈虚;其次不能激发脑神,神无用则无以主宰各种生命活动。髓海满盈,脑气得以正常循行输布,发挥其调控作用。若脑髓亏虚或壅阻,导致脑气不足或紊乱,有碍于大脑功能活动。脑主神明功能的正常也得益于髓海的充盈,即所谓脑实则神全。肾精足,髓脑充,脑神健全,则可统心神而御五神,并通过元神统意志,以主持情感思维、产生智慧。而脑神也可以通过调控脑髓起到联络四肢关节的作用,协调肌肉骨节产生各种运动。脑神功能障碍,不能支配脑髓可出现肢体功能障碍,举止失常等症状。《元气论》言“脑实则神全,神全则气全,气全则形全”,言简意赅地指出脑之髓、神、气三者的相关性及相互影响。

2 从脑髓—脑神—脑气角度理解DLB的病机

DLB好发于70岁以上老年人,年老、先天禀赋不足是本病的关键因素。《医学入门》言:“人至中年,肾气自衰。”《医林改错》提到“年高无记性者,脑髓渐空”,肾虚髓空,脑神失养而作呆痴。由此可见,肾虚髓空为本病的始发因素。经言“邪之所凑,其气必虚”,在脏腑功能衰退,脑髓渐空的基础上,日久因虚而积,痰瘀等有形实邪内生。痰瘀留滞日久,可酿生浊毒。痰瘀浊毒常盘踞于虚损之处,败坏脑髓,扰及神明致神识波动,出现波动性认知障碍。不仅如此,《景岳全书》曰“凡虚损之由……或先伤其气,气伤必及于精,或先伤其精,精伤必及于气”,脑减髓消,神机失用,必定会造成脑气功能异常,加之痰瘀毒内生,阻碍脑气流通,导致脑气紊乱可见DLB诸多非运动症状。总的来说,脑减髓消、脑神失用、脑气紊乱为DLB的病机关键。

2.1 脑减髓消为本病的发病基础

DLB病位在脑,《黄帝内经》提出“肾藏精,为封藏之本,主骨、生髓、通脑”之说。肾、骨、髓、脑之间密切相关。脑髓作为脑中的物质基础,对于大脑各种功能的发挥具有保障作用。肾精为脑髓之本源,肾精充沛,生髓之力旺盛,髓海有余则精力充沛,运动自如。先天禀赋不足、年老体衰均可导致肾虚,加之后天失养,精微之气不得上充脑髓,皆会造成髓海亏虚。髓海亏虚,虚则邪害,易致痰瘀浊毒侵扰为患,痰浊瘀血阻滞脑髓,一则脑髓不得充养清窍,进一步加重髓减脑消,形成恶性循环。二则髓不充骨则筋骨失养,可见肢体羸弱无力等症。《灵枢·海论》在论及髓海有余不足之证时也已详述脑髓的充足与否对人的精力、体力以及肢体运动的影响。《医学原始》云:“脑颅居百体之首……以摄百肢,为运动知觉之德。”脑髓对四肢关节有更加精细的调控作用,能够调摄全身运动,保持运动的协调性和完整性。

DLB患者常有锥体外系功能异常的表现,主要为运动迟缓、肌张力增强以及步态障碍等帕金森综合征的表现,与大脑黑质细胞变性引起多巴胺能投射纤维减少有关[9]。中医认为肾虚脑减髓消,髓不充骨,筋骨失养,会出现肢体强直、僵硬等症状。另一方面,脑髓作为脑的物质基础,其盈亏对于脑功能具有重要作用,脑减髓消,则不能调摄肢节运动,可见运动迟缓、平衡问题及跌倒等,恰如《医学衷中参西录》中所言:“人之脑髓空者……知觉运动俱废。”DLB患者存在大脑黑质细胞变性,这与中医的髓减、髓消具有相似之处,肾虚髓空往往是本病的始发因素,并贯穿于疾病始终,而髓损常常是加重因素,二者常虚实夹杂。因此,在治疗时也当把握好这一病机关键。

2.2 神机失用是疾病的核心表现

汪昂指出“人之记性,皆在脑中”,说明人各种认知活动的发生在脑,受元神的调控。痴呆是DLB的必要特征,大多数患者通常在55岁以后就出现进行性认知能力下降,其受损领域主要集中在执行力和视空间能力[10]。人至老年,肾精渐趋消耗亏损,髓海渐空,脑神失于滋养,神机失用,而使智能、思维活动等能力减退,是认知障碍的重要原因。此外,认知障碍的波动性是本病的重要诊断依据,也是区分DLB与AD的典型临床表现,患者认知功能时好时坏,常表现为注意力多变、语无伦次、呆滞等,现代研究认为是由LB沉积于胆碱能通路所引起[11],LB具有细胞毒性,可损伤神经元细胞、造成胶质细胞凋亡、β-淀粉样蛋白表达上调、加速老年斑形成等一系列联级反应[12]。中医将这些神经毒性物质看作是一种特殊的“毒邪”,它们的产生与聚集可以认为是内生毒邪的物质基础,邪毒蕴结,一方面加重髓损,造成神经营养因子、神经元蛋白质的合成障碍,使神经元失去营养支持[13];另外一方面,痰瘀浊毒窜扰脑神,正邪交争,造成神识波动,不能主司意识、思维等认知活动,故见波动性认知障碍。

此外,快速眼动睡眠行为障碍是DLB又一常见症状,发病通常早于痴呆、幻视和帕金森综合征多年,患者在睡眠中拳打脚踢、大喊大叫。张景岳在《景岳全书》中指出:“寐本乎阴、神其主也,神安则寐,神不安则不寐。”人体入睡后,精气神皆内守,气血和调。快速眼动睡眠行为障碍是寐中神乱的表现,其核心病机在于脑神被扰。夜寐不佳,神无所归,则脑气不能充养,更易见白日嗜睡、精神差、乏力等诸多表现。脑为元神之府,元者,初也、始也、根也,可统心神而御五神,元神不复,统御失司,心神失常,可出现精神、情志活动的异常,DLB患者常出现精神不振、情感淡漠、甚至焦虑抑郁等表现,乃元神不复,心神紊乱,神机失用所致。

2.3 脑气紊乱则发为DLB诸症

同脏腑之气一样,脑中亦有气,脑的正常功能活动需要脑气的推动,其损伤程度的不同也造成了DLB患者临床症状的多变。脑气内通官窍,口之能言、鼻之能嗅、耳之能听、目之能视,皆赖其统摄。脑气充足,则视明耳聪嗅灵。脑气亏虚或紊乱,不能布散于头面诸窍,会出现官窍“知觉”异常。视幻觉在DLB中很常见,多达80%的患者出现,通常表现为对人或动物的错误认知[14]。脑气紊乱,不能统摄诸窍,官窍不利,会造成各种感知异常和错乱。患者常幻觉和错觉同时存在,甚至在认知症状前出现嗅觉的减退或缺失[15]。

此外,DLB患者常有便秘、尿失禁、直立性头晕、勃起功能障碍等自主神经功能紊乱的症状,与脑气不足有密切关系。脑气与肺、脾、肾气尤为相关,三者上溢清窍合为脑气,脑气不足与脾肾关系最为密切。肾开窍于前后二阴,肾气虚开合失司,患者可出现便秘、排便无力;肾阳虚气化失调,见小便清长;固摄失司,则见小便频急,甚者尿失禁。《灵枢·口问》曰“故上气不足,脑为之不满,耳为之苦鸣,头为之苦倾,目为之眩”。脑气虚,故常因体位变化诱发头晕,甚者阴阳之气不相顺接而出现晕厥。此外,《黄帝内经》指出男子七八,女子七七之时皆天癸竭,DLB患者多在此年龄段发病,大多患者有性行为功能障碍,且常常是首发症状[16]。对于DLB患者而言,非运动症状往往是首发表现,但在此之前,大多数患者已经出现了大脑物质基础的损伤,即中医所讲脑髓的损伤。

3 基于脑髓—脑神—脑气论治DLB

在本病的治疗上,基于DLB中髓减髓消,脑气紊乱,脑神机失用的病机特点,在治疗上主要以补肾填精益髓、调补脑气、养神复意为基本治法,但还需区分“不荣”“失养”与“被阻”“被扰”之差。由于本病预后极差,随着疾病逐渐进展,正虚积损,毒邪深伏,形神衰惫。因积邪难以速去,故治疗上总以扶助正气为主,泻实去积为辅,同时注意痰、瘀、毒等邪气的兼加及有无。把握好本虚标实,孰轻孰重,在此基础上遣方用药,能够在一定程度上减轻症状、延缓病情进展。

3.1 以补肾填精,生髓充脑为主

DLB多在老年期发病,肾精亏虚、脑髓不充是本病的始发因素,并且贯穿于疾病的始终。脑髓不充,脑神失养,不能外驭认知活动,故见痴呆、精神、思维方面的异常。髓不充骨,肢体失用,可见运动迟缓、肌强直、步态障碍等运动症状。现代医学指出DLB患者锥体外系症状出现相对较早,且与痴呆的严重程度有关[17]。充分体现了脑髓作为物质基础影响人的认知和形体,因此治疗时应以补肾填精、生髓充脑为主。临床上多用地黄饮子合还少丹加减,以熟地黄、肉苁蓉、巴戟天、楮实子、沙苑子、龟板、鹿角等补肾填精益髓,使髓海充盈,脑实则神全。有研究指出,中药“补肾填髓”能够改善神经元细胞能量代谢及利用,刺激神经营养因子生成,抑制和减少神经毒素的生成,进而减少神经元死亡[18]。脑髓空虚,空则神浮,虚则邪害,则痰瘀毒邪易扰,加重髓损神伤,会引起神识波动,故治疗时,应当注意痰瘀毒邪的兼加及有无,佐以化痰祛瘀、祛毒通络之法。

3.2 调补脑气,改善DLB诸多症状

脑气与肺、脾、肾气尤为相关,三者上溢清窍合为脑气,脑气不足的同时往往存在肺、脾、肾气的损伤。上气不足,脑气虚,故见直立性头晕;脑气紊乱,不能统摄诸窍,官窍不灵,可见视幻觉、嗅觉减退、便秘、尿失禁等。针对DLB患者脑气不足,当重视补元气以益脑气,尊《医林改错》之旨,常用黄芪、人参、甘草等甘温之品补益脾肾元气,脑气足,则能发挥滋养和推动气血流动的功能。其中尤以黄芪补气之力宏大,其性升上行,最宜补益脑气。同时,针对具体症状,如尿失禁者,加锁阳、金樱子;便干、便秘重用肉苁蓉,或佐麻子仁。脑气不足,难以抵御和清除毒邪,易使邪气伏匿其中,阻滞脑髓,加重脑气功能紊乱。故治疗时,一方面重视补元气以益脑气,此外,对于痰蒙神窍者,加天麻、石菖蒲;因于风邪扰窍者,加炒蒺藜、僵蚕;瘀阻脑窍者,加三七、赤芍。

3.3 祥察痰瘀毒之轻重,扶正祛邪以复元神之用

随着疾病进展,髓空髓消,脑气不足,元神失用,则邪气易扰。脑为清窍之府,邪不可受,毒邪窜扰,进一步加重髓损神伤,元神先衰后竭,最终形成形神相离。故当祛邪与安神兼顾,使邪去则神安。《石室秘录》云“痰势最盛,呆气最深”,痰气留滞于脑,蒙蔽神窍者,常用石菖蒲、远志等化痰醒神益智,且现代研究显示此二药合用具有增强记忆力、保护神经元的作用[19]。“瘀血令人善忘”,瘀阻脑络,元神失司者,酌加丹参、三七、赤芍等活血通络,使气血调畅,则神有所养。若痰瘀深伏,蕴毒化火者,加黄连、栀子、郁金、白花蛇舌草等以泻火解毒。此外,尚需兼顾本病正虚积损的病机特点,病至后期,正气亏虚,邪气鸱张,正愈虚则邪愈盛。且久病重病之人,其本身气血较弱,无力承受攻邪药之峻猛,此时宜补益之剂扶助正气,以保护气血的正常化生和运行,使神有所归。治疗上可加人参、灵芝等扶正补气。灵芝,甘平,具有补气安神健脑之效。现代研究发现,灵芝多糖能阻断β淀粉样蛋白诱导的海马神经元凋亡,具有神经保护作用[20]。人参乃补气之圣药,可大补元气、安神益智,能够改善学习记忆障碍,在血管性痴呆中发挥显著作用[21]。此外,对于出现RBD等寐中神乱的表现,可酌加远志、茯神、夜交藤、炒枣仁等安神之品。

4 验案举隅

患者,女,75岁,因“发作性认知障碍伴视幻觉1年”于2017年8月21日就诊。患者1年前无明显诱因出现认知障碍,主要为定向力下降,认人困难,症状为发作性,伴视幻觉。后逐渐出现运动迟缓,行走困难,小碎步。辗转多地诊治,查PET-CT显示:双侧枕、颞叶皮质放射性滞留,考虑PIB阳性,结合DAT检查,考虑DLB可能性大。就诊时症见:神清,精神差,表情淡漠,定向力、计算力差,反应迟钝、失认,视幻觉,具有波动性特点。运动迟缓、行走不稳、头晕,伴烦躁、焦虑抑郁,舌胖大略黯,苔黄腻,脉沉弦。查体:小碎步、拖曳步态,四肢肌张力增高,轮替试验差。反应慢,失定向,失计算,记忆力减退。深浅感觉未见明显异常,病理征阴性。结合其症状体征及检查,诊断:路易体痴呆。中医诊断:痴呆(肾虚髓亏,毒损脑络)。治以益髓养神,调补脑气,兼以化浊解毒。处方:肉苁蓉25 g、巴戟天10 g、山茱萸15 g、何首乌15 g、灵芝12 g、白蒺藜12 g、天麻15 g、石菖蒲30 g、葛根15 g、半夏12 g、竹茹6 g、沙苑子12 g、楮实子15 g、预知子12 g、黄连12 g、栀子9 g、三七12 g、青风藤15 g、青礞石20 g、茯神30 g、磁石15 g。予中药颗粒14剂,1剂/天,水冲服。

二诊:2017年9月26日,患者运动迟缓、肢体僵硬较前好转,可在搀扶下上楼梯。仍有认知障碍、烦躁、头晕。前方去巴戟天、沙苑子、半夏,加用郁金15 g、远志12 g、珍珠粉20 g、僵蚕10 g。予中药颗粒剂28剂,1剂/天,冲服。

按 本患者年过七旬,肾精虚损,脑髓失充,神机失用,故见认知损害,加之邪气侵扰,髓损神伤,故见症状波动。髓海不足,不能充骨,见运动迟缓,走路不稳,小碎步等运动障碍。脏腑衰退,脑气不足,故见头晕、精神差,表情淡漠,脑气虚不能外驭官窍,故有视幻觉的表现。脑神失司,心神不安,则见眠差、焦虑抑郁。本患者病位在脑,存在脑髓、脑气不足,脑神失养,同时兼有毒邪侵扰为标。治疗当益脑髓,补脑气,养脑神为主,兼以化痰祛毒。方中肉苁蓉、巴戟天、温阳补肾健脑;何首乌、楮实子、沙苑子、山茱萸等滋阴填髓;茯神、灵芝可补心气、安心神以助眠。以上药物乃针对肾虚髓减,脑神失养的核心病机,对于痰瘀毒邪损髓伤神、扰乱脑气者,因于痰,加石菖蒲、半夏、竹茹;化热者,以黄连、栀子、预知子清热泻火解毒;瘀血阻络者,以三七活血通络。2诊时患者运动迟缓、肢体僵硬感较前缓解,系脑髓得以充养之故,然患者仍有烦躁、头晕症状,考虑邪气未尽,有化火之势,且有脑气、脑神被扰之象,故去性温之品,加郁金增强清降之效;珍珠粉、僵蚕以安神定惊;远志与石菖蒲相伍,增强其化痰醒脑开窍之功。本病正虚邪实,积邪难除,虚损难复,当坚持服药,调摄身心,方可见效。