知地降火颗粒联合亮丙瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟36 例

傅乐乐,吴丽琴,赵 明,张旭峰

(浦江县妇幼保健院·浙江 浦江 322200)

特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)是一种常见的儿科内分泌疾病,也是儿科难治性疾病之一。该病好发于5～8岁女童,若不及时干预和有效管理,可造成患儿骨龄提前,导致成年终身高受损,以及患儿自制力下降,影响正常学习与生活,甚至引发自卑羞怯、焦虑抑郁等心理问题和负性情绪,可严重影响患儿的身心健康[1]。因此,针对ICPP患儿,如何抑制性腺发育,延缓骨骺线闭合,改善成年终身高,促进身心健康,现已成为儿科临床研究热点。现代医学多采用曲普瑞林和亮丙瑞林等促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗ICPP患儿,虽可抑制促性腺激素释放,延缓性腺成熟速度,减轻性早熟带来的身心问题,然该类药物不仅价格昂贵,且不良反应多,如发热、骨痛、排尿障碍和食欲不振等,此外,亦可增加成年后患子宫肌瘤、多囊卵巢综合征等妇科疾患的风险[2]。祖国医学在治疗ICPP方面具有独特的优势,通过整体调节,辨证施治,个体化用药,疗效满意[3]。为给临床提供更多的借鉴,笔者采用知地降火颗粒口服联合亮丙瑞林皮下注射治疗ICPP(阴虚火旺证)患儿36例,疗效显著,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020年5月—2022年2月本院就诊的ICPP(阴虚火旺证)患儿72例,随机数字表法分为2 组,每组36 例。对照组年龄6～8 岁,平均年龄(7.18±0.54) 岁;乳房 Tanner分期[4]Ⅱ 期23例,Ⅲ 期10例,Ⅳ 期3例。观察组年龄5～8 岁,平均年龄(7.08±0.73)岁;乳房 Tanner分期Ⅱ 期22 例,Ⅲ 期12 例,Ⅳ 期2 例。2 组患儿一般资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 诊断标准 符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》[5]中“ICPP”的诊断标准和《中医儿科临床诊疗指南·性早熟(修订)》[6]“阴虚火旺证”的辨证标准。

1.3 纳入标准 1)符合ICPP的西医诊断和阴虚火旺证的辨证标准;2)年龄5～8岁,女童;3)无器质性病变,且为首诊病例;4)患儿依从性良好,监护人签署知情同意书。

1.4 排除标准 1)垂体肿瘤、脑积水等中枢神经系统器质性病变,或原发性甲减所致中枢性性早熟者;2)性腺肿瘤、McCune-Albright综合征等所致假性性早熟者;3)月经已初潮者,或单纯性乳房发育者;4)病例脱落失访,或拟纳入其他临床研究者。

2 方法

2.1 治疗方法 2组患儿均予注射用醋酸亮丙瑞林微球(武田药品工业株式会社,国药准字J20030109,规格:3.75 mg/瓶)皮下注射,根据患儿体质量调整剂量(90 μg/kg),单次剂量≤3.75 mg,每个月注射1次,疗程为6 个月。观察组加服知地降火颗粒,方由知母6～9 g、生地黄9～12 g、玄参6～9 g、黄柏6～9 g、鳖甲10～15 g、白芍10～15 g、牡丹皮6～9 g、天花粉5～10 g、墨旱莲6～9 g、橘核3～5 g、皂角刺6～9 g、夏枯草5～10 g、川楝子3～5 g、郁金6～9 g组成,中药颗粒由浙江景岳堂药业有限公司生产,每日1 剂,分2 次冲服,连续服用6 个月。

2.2 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[7]中“乳疠”的疗效判定标准拟定。治愈:症状完全消失,乳房肿块完全消散,性激素恢复正常水平;好转:症状部分缓解,乳房肿块缩小,性激素水平有所下降;未愈:症状无改善,乳房肿块无缩小,性激素水平无下降。

2.3 观察指标 1)第二性征发育指标:采用Philips Q5超声诊断仪检测2组患儿治疗前后子宫容积、卵巢容积、卵泡直径和乳腺大小。2)性激素指标:采用化学发光法进行检测,比较2组患儿治疗前后雌二醇(E2)、促卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的变化情况。3)通过Greulich-Pyle图谱测算2组患儿骨龄(BA),比较2 组患儿治疗前后骨龄与生活年龄比值(△BA/△CA)的变化情况。

3 结果

3.1 2 组患儿疗效比较 见表1。

表1 2 组患儿疗效比较[例(%)]

3.2 2 组患儿治疗前后第二性征发育指标比较 见表2。

表2 2 组患儿治疗前后第二性征发育指标比较

3.3 2 组患儿治疗前后性激素水平比较 见表3。

表3 2 组患儿治疗前后性激素水平比较

3.4 2 组患儿治疗前后△BA/△CA比较 见表4。

表4 2 组患儿治疗前后△BA/△CA比较

4 讨论

ICPP属于儿童时期发育异常状态,是导致儿童健康问题的常见病之一[8]。现代医学普遍认为,遗传、环境、饮食和肥胖等多种因素促使下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)功能提前启动,下丘脑中的促性腺激素释放激素(GnRH)过早分泌,进而刺激FSH和LH 的合成与释放,促使性腺器官的发育和第二性征的出现[9]。KISS1、KISS1R、MKRN3和DLK1等基因功能缺失突变或表达异常,可提前激活HPGA,导致ICPP的发生;壬基酚、邻苯二甲酸酯等环境内分泌干扰物(EEDs)具有抗雄激素和拟雌激素双重活性,可致性发育提前、性分化异常和卵巢肿瘤等,具有明显的生殖毒性;经常进食肉禽、水产类食品、滋补保健品,或饮用各种儿童饮料等,均可导致儿童生长发育加速,易造成性早熟;肥胖是导致性早熟的独立危险因素,此外,不正确的教养模式、不健康的生活方式等,均可导致儿童心理成熟和生长发育过快,诱发或加速性早熟的发生[10-11]。针对ICPP患儿,国内外普遍认为,GnRHa是最有效的治疗药物。醋酸亮丙瑞林微球是新型的GnRHa药物,通过精确调节HPGA,降低腺垂体敏感性,减慢患儿性腺发育,促使第二性征消失,最终改善成年终身高[12]。

祖国医学将ICPP归属于“乳疠”“月经先期”等范畴。中医学认为,ICPP病位主要在肝、肾二脏和冲任二脉,以“阴虚火旺证”最为常见[13]。小儿具有“稚阴稚阳”“阳常有余、阴常不足”等生理特点,病理状态下可表现为“易虚易实”“肾常不足、肝常有余”。小儿肾常不足,肾之阴阳易失衡,常致肾阴亏虚,阴虚火旺,虚火扰动血海,冲任失调,天癸早至,第二性征早现;小儿肝常有余,情志不畅,肝失疏泄,气郁化火,灼伤血脉,血海妄动,冲任失约,天癸萌发过早,发为本病[14]。笔者自拟知地降火颗粒,用治ICPP阴虚火旺证,方中知母为苦寒之品,清热泻火,滋阴润燥;生地黄、玄参清热凉血,滋肾养阴;黄柏泻火除蒸;鳖甲滋阴潜阳,软坚散结;白芍养血敛阴,柔肝平肝;牡丹皮清热凉血活血;天花粉清热生津,润燥降火;墨旱莲清肝凉血,补肾益阴;橘核、皂角刺理气散结;夏枯草清肝泻火,散结消肿;川楝子、郁金行气解郁,疏肝散结。诸药配伍,共奏滋阴降火、清热凉血、疏肝解郁之功效。

本研究结果显示,加服知地降火颗粒观察组总有效率明显高于西药对照组(91.7% VS 72.2%,P<0.05);观察组治疗后子宫容积、卵巢容积、卵泡直径、乳腺大小、E2、FSH、LH和△BA/△CA明显低于西药对照组(P<0.05);知地降火颗粒可提高ICPP女童的治疗总有效率,延缓第二性征发育,降低性激素水平,延缓骨龄增长速度,值得临床推广应用。