大豆益生元与肠道菌群相互作用及其对健康影响的研究进展

廖培龙，李 欢，陈 剑，王彦波,2,*

（1.浙江工商大学食品与生物工程学院，浙江 杭州 310018；2.北京工商大学食品与健康学院，北京 100048）

人体胃肠道内存在大量的微生物，这些微生物被称为肠道菌群[1]。肠道菌群由4 个主要的菌门组成，包括厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria），它们在调节全身免疫、促进宿主获取营养物质、维持肠道屏障的完整性以及与外源性致病菌竞争等方面具有直接或间接作用[1-2]。直接作用包括改善肠道通透性、增强肠道屏障作用、抑制致病菌的定植等[3-4]；间接作用主要是通过其代谢产物调节人体免疫功能，包括利用纤维和复杂碳水化合物产生醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐等短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），降低肠道pH值，促进人体对矿物质（钙、镁）的吸收等[5]。因此，肠道菌群与人体健康密切相关。

益生元不能被人体消化系统代谢、吸收，作为肠道菌群分解代谢的底物，可选择性地促进肠道有益菌的生长和刺激相关的有益代谢物的产生[5]。人体摄入益生元可以提高肠道中有益菌的相对丰度，减轻炎症反应和氧化应激反应，并通过增加肠道上皮内黏附蛋白的表达来改善肠道紧密连接的完整性和肠道通透性来维持人体健康[6-7]。因此，如何利用益生元调节肠道菌群，维持肠道环境稳态，促进人体健康成为研究的热点。

大豆益生元因能促进双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的生长、抑制肠道中的有害菌的增殖、减少慢性非传染性疾病的发生而引起广泛关注[8-9]。以水苏糖、棉子糖为代表的大豆低聚糖是大豆益生元的重要组成部分，具有优异的益生元效力[10]。此外，大量的研究人员还专注于大豆中其他潜在益生元的开发及利用，以期实现大豆的高值化利用。目前，关于大豆益生元对肠道菌群影响的相关研究尚处于起步阶段。本文综述了大豆益生元与肠道菌群的相互作用及其在维持健康方面的研究进展。

1 大豆益生元的种类

1.1 大豆低聚糖

1.1.1 棉子糖

棉子糖是一种由D-半乳糖（galactose，Gla）、D-葡萄糖（glucose，Glu）和D-果糖（fructose，Fru）组成的三糖，自然存在于大豆、甜菜、棉籽、卷心菜和其他蔬菜中[11]。作为大豆低聚糖的重要组成部分，棉子糖占大豆可溶性糖类的5.2%～15.8%[10]。棉子糖可由蔗糖和半乳糖醇通过棉子糖合酶合成[12]，它具有许多特殊的特性，例如不吸湿、易溶、耐热、pH稳定性等[10]，在食品、饲料、化妆品、健康、制药和植物抗逆性方面都具有很大的应用前景。棉子糖广泛存在于豆渣和黄浆水中[13-14]，根据其理化特性，可以通过利用水或乙醇溶液或甲醇溶液直接从植物材料中提取[10]。一些其他的技术也被用于棉子糖的提取，如反渗透技术[15]、色谱柱层析技术[14]等。

由于人类缺乏α-半乳糖苷酶，棉子糖几乎不被唾液淀粉酶、胃液和小肠黏膜酶水解，到达结肠后，由大肠中的细菌发酵产生CO2和H2等，导致胃胀气[16]。因此，棉子糖最初被称为一种抗营养化合物。然而，最近的研究表明棉子糖具有益生元潜力，能够调节肠道菌群的组成并刺激肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，在治疗便秘、降低血液中的胆固醇水平、减少肠道菌群代谢产生腐败化合物等方面表现出有益健康的作用[17-19]。

1.1.2 水苏糖

水苏糖属于棉子糖家族，是蔗糖的半乳糖衍生物，由两分子半乳糖、一分子葡萄糖和一分子果糖组成，可由棉子糖和半乳糖醇通过水苏糖合酶生成[20]，广泛存在于唇形科、豆科和葶苈子科植物中[21]。Giannoccaro等[22]研究表明大豆低聚糖（葡萄糖、果糖、蔗糖、棉子糖和水苏糖）中水苏糖含量最高，达60～80 mg/g。水苏糖与棉子糖结构如图1所示，棉子糖通过α-Gal-(1→6)-α-Glu-(1→2)-β-Fru连接而成，水苏糖在棉子糖结构基础上增加了一个半乳糖，形成α-Gal-(1→6)-α-Gal-(1→6)-α-Glu-(1→2)-β-Fru的结构[23]，因此，其理化特性与棉子糖相似。

图1 水苏糖和棉子糖的结构Fig.1 Structural formula of stachyose and raffinose

水苏糖除了可以保护肠道菌群，有效缓解慢性炎症、腹泻和结肠炎[24-25]，还具有保护肝脏、降血压、降血脂和增强免疫力的作用[26]，已被应用于儿童食品、保健食品和功能食品等食品中[27]。

1.2 潜在的益生元

豆渣是大豆益生元的潜在来源，其营养成分比目前市场上的益生元（菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖）更全面，其不仅含有膳食纤维，还含有蛋白质、油脂和矿物质[28]。食用豆渣对健康有很多好处，如改善肠道菌群，降低高血糖、肥胖和肠道炎症发病的风险，降低患一些癌症的风险，增加粪便量，促进肠道蠕动等[29-31]。豆渣中含有大量的膳食纤维（质量分数＞55%），其中不溶性膳食纤维的质量分数为50.1%～50.8%，可溶性膳食纤维（soluble dietary fiber，SDF）质量分数低于5%[32]。不溶性膳食纤维以纤维素、半纤维素和木质素为主；SDF则包括半乳糖、阿拉伯糖、木糖半乳糖酸、鼠李糖、海藻糖等[30]。豆渣的益生元效应主要与SDF有关，借助物理、化学或微生物发酵等方法可提高SDF含量，从而增强其益生元效应[33]。如利用Ultraflo®L（一种β-葡聚糖酶制剂）辅助高静水压力处理豆渣能够显著提高SDF含量，产生的阿拉伯聚糖、半乳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、木半乳聚糖等糖类有助于微生物群恢复正常，促进SCFAs产生，增强肠道对矿物质的吸收，抑制有害菌（如梭状芽孢杆菌和拟杆菌属等）的定植[28,33-34]。表1总结了改性处理后豆渣对人体健康的益处。

表1 改性的豆渣与人体健康Table 1 Roles of modified okara in maintaining human health

一些研究也表明，豆渣中不溶性的膳食纤维也可被结肠菌群发酵，促进肠道有益菌的增殖，表现出益生元效应。Lyu Bo等[43]研究表明来自豆渣的高纯度不溶性膳食纤维可以改善由急性溃疡性结肠炎引起的结肠环境紊乱。不溶性膳食纤维也具有改善高脂饮食引起的血脂升高和肠道菌群紊乱、抑制肝脏脂肪堆积的益生元效应[38,44]。

2 大豆益生元的发酵特性与肠道健康

益生元不能被人体消化系统代谢、吸收，可被肠道有益菌如双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳酸杆菌属（Lactobacillus）、韦荣氏球菌属（Veillonella）、罗氏菌属（Roseburia）、粪杆菌属（Faecalibacterium）等代谢分解，产生的SCFAs可被肠上皮细胞、杯状细胞利用，增强肠道的屏障作用。此外，产生的抗菌肽、凝集素等物质可抑制病原菌的生长[45]。图2总结了益生元在肠道内的功能作用。作为益生元之一的大豆益生元在促进肠道有益菌的生长、抑制病原菌的定植、促进SCFAs生成及营养物质吸收、保持肠道完整性及调节免疫系统等方面发挥出积极的作用。

图2 益生元的功能作用[45]Fig.2 Functional roles of prebiotics[45]

2.1 肠道内的发酵特性

人体肠道菌群能够产生130 种糖苷水解酶、22 种多糖裂解酶和16 种碳水化合物酯酶家族，可根据益生元的结构灵活性地调节酶的分泌[46]。大豆益生元主要在结肠中被双歧杆菌、乳酸杆菌等共生菌发酵，这些共生菌通常分泌与各种碳水化合物代谢相关的酶[47-48]。水苏糖和棉子糖既可被α-半乳糖苷酶降解为果糖、半乳糖和葡萄糖，也可被β-果糖苷酶水解成果糖和蜜二糖[49]。摄入的大豆低聚糖先被细菌膜上的模块化聚糖酶识别，然后水解成为双糖和单糖。例如，棉子糖可通过棉子糖转运体被运输到细胞中，然后被分泌α-半乳糖苷酶和β-果糖苷酶的细菌水解成半乳糖、葡萄糖和果糖[50]。最近的研究表明，除了有益的双歧杆菌和乳酸杆菌外，大肠杆菌、粪肠球菌和肺炎链球菌也能够通过分泌α-半乳糖苷酶利用棉子糖和水苏糖[49]。这表明在肠道中大豆益生元也可能被肠道其他细菌利用。此外，肠道菌群的黏附性对纤维素的分解起到重要作用。人体肠道菌群利用纤维素的能力非常有限，由于非特异性黏附的作用，细菌可在纤维素上定植[51]。研究发现人体肠道中香槟瘤胃球菌可降解纤维素，肠玫瑰杆菌则可利用木聚糖[52]。而肠道菌群分泌的纤维素酶、葡聚酶等酶将豆渣中的纤维素分解成葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖等单糖以及木聚糖、阿拉伯聚糖、葡聚糖等多糖，进一步被肠道内其他有益菌群利用。

2.2 丰富肠道内的共生益生菌

肠道中的双歧杆菌和乳酸杆菌一般具有与各种碳水化合物代谢相关的酶，可以分解和代谢到达结肠的益生元。一些研究已经证实，摄入大豆益生元可促进双歧杆菌和乳酸杆菌在结肠的定植和富集[23]。例如，大豆皮中的不溶性膳食纤维能够调节人体肠道菌群的结构和丰度，特别是乳酸杆菌和双歧杆菌[29]。人体摄入10 g的大豆低聚糖，每天两次，持续3 周，可显著增加双歧杆菌的数量，同时略微减少梭菌的数量[53]。给环磷酰胺免疫抑制小鼠单独补充棉子糖（0.5 g/kg），持续4 周，可增加粪便样本中的双歧杆菌和乳酸杆菌的数量[54]。经婴儿粪便移植的无菌小鼠连续10 周摄入添加质量分数2%的水苏糖的热处理饮食可显著提高双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度[55]。此外，大豆益生元可促进特定的肠道益生菌的生长。棉子糖进行粪便发酵可成功地富集普雷沃氏菌（Prevotella）的丰度；低剂量的水苏糖可特异性提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的丰度[7,55]。因此，大豆益生元不仅可以刺激双歧杆菌或乳酸杆菌的生长，还能特异性地增加普雷沃氏菌、阿克曼氏菌的丰度，进而促进肠道抵抗其他致病菌的增殖和抑制有害物质生成。

2.3 抑制肠道病原菌的定植及其毒素和有害物质的生成

与小肠中存在大量的乳酸菌不同，细菌和梭菌是大肠内的优势菌种，而某些菌种在获得竞争优势后会引起肠道感染[56]。因此，抑制病原菌增殖的一个重要策略是促进益生菌的生长[57]。益生元的消耗对维持宿主体内稳态具有重要作用，它们在肠道中的发酵促进了有益菌的增殖，降低了肠道pH值，改善了肠道屏障功能，同时抑制了致病菌的黏附、定植和易位，并消除了它们的毒素和其他有害物质[58]。

益生元可促进上皮细胞增殖，防止病原体黏附在黏液层，能够直接阻断病原体的活性位点与病原体结合[59]。例如，棉子糖中的半乳糖可以与铜绿假单胞菌的LecA蛋白结合，而半乳糖和棉子糖竞争LecA蛋白上相同结合位点，从而降低细胞环状二鸟苷酸水平达到减少铜绿假单胞菌生物膜的形成的作用[60]。另外，人体摄入α-半乳寡糖的混合物（主要含有水苏糖）可以显著提高双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，间接抑制肠道病原体的过度增殖[18]。大豆益生元可由乳酸菌（即双歧杆菌、乳酸杆菌等）代谢生成SCFAs，从而降低肠道pH值，并有效抑制致病菌产气荚膜梭菌的生长[61]；水苏糖能够抑制肠球菌对HT-29细胞的黏附，减轻肠道炎症[62]；发酵豆渣可降低潜在有害细菌群拟杆菌-普雷沃氏菌属（Bacteroides303）的丰度[28]。此外，水苏糖已被证明可以降低大肠杆菌-志贺氏菌的丰度，增加胆固醇水平，防止肠道损伤[26]；除了直接抑制病原体外，一些寡糖通过限制宿主和病原体毒素之间的相互作用发挥其功能。棉子糖通过靶向葡萄糖基转移酶抑制变形链球菌生物膜形成[63]。因此，在饮食中适当补充大豆益生元对预防肠道感染具有重要作用。

2.4 调节短链脂肪酸

细菌发酵大豆益生元可产生SCFAs（醋酸、丙酸、丁酸等），它们可以降低肠道pH值，抑制肠毒素产生菌的生长，如大肠杆菌、蜡样芽孢杆菌和艰难梭菌[64]，间接影响人体健康。通常醋酸和丁酸主要通过发酵醛类（如葡萄糖、半乳糖、甘露糖和木糖）产生，而丙酸主要通过发酵酮类（如果糖、阿拉伯糖）产生[65]。这些SCFAs可以特异性地与不同的细胞如肠上皮细胞或先天/适应性免疫细胞相互作用，从而改变各种细胞的分化、增殖、凋亡和基因表达[66]。醋酸盐是肠道菌群生长发育所必需的营养物质，丙酸盐具有改善自身免疫并维持肠道调节性T细胞（regulatory cells，Treg）中线粒体的功能和形态的作用，丁酸盐可以促进肠道上皮细胞的生长，为肠道细胞的生长提供能量[67]。然而，不同的大豆益生元产生的SCFAs存在差异。研究表明，经米曲霉处理后的豆渣在结肠中代谢主要产生醋酸和丁酸[36]，水苏糖和棉子糖可显著提高结肠醋酸盐的水平[17,26]。此外，肠道菌群也会影响SCFAs的生成，例如，与棉子糖相比，水苏糖能够显著提高普雷沃氏菌的丰度，其丙酸和丁酸的产量更高[26]。这些SCFAs可被肠道内其他菌群进一步加工和利用。醋酸盐可以被肠道内的其他细菌代谢产生丁酸盐，如普拉氏梭菌（F.prausnitzii）作为结肠中最丰富的细菌之一，可以利用醋酸盐代谢生成丁酸盐[68]。乳酸作为棉子糖发酵过程中产生的第二大主要代谢物[69]，可被毛螺菌科（Lachnospiraceae）代谢产生丙酸[70]。因此，推测饮食中补充大豆益生元会促进肠道内SCFAs的产生。

2.5 促进营养物质的形成和吸收

益生元通过改变肠道菌群来调节营养物质的形成和吸收[71-72]。特定的肠道菌群选择性地代谢益生元，从而释放营养物质，如功能性蛋白、维生素和多酚等。在动物模型中，益生元摄入已被证明可以增加钙结合蛋白D9k（一种细胞内钙转运蛋白）在盲肠和结肠中的表达[73]，而且肠道菌群通过将膳食纤维中的（多）酚类化合物代谢成分子质量更小的生物活性产物来提高它们的生物利用度[74]。大豆益生元可以提高某些物质或药物在人体内的吸收。例如，大豆可溶性多糖和水苏糖通过抑制肠道II期酶和外流转运体的表达，提高大豆异黄酮的生物利用度[75]。水苏糖能增强小鼠对大豆雌激素和茶多酚的吸收[76-77]。此外，与水溶性膳食纤维（果胶和瓜尔胶）相比，大豆中提取的膳食纤维能更有效地提高槲皮素的生物利用度[78]，而且益生元在体内发酵所产生的SCFAs会引起肠道酸化，使胆汁酸溶解度降低、对矿物质吸收增加并抑制氨的产生。例如，棉子糖的摄入能够提高大鼠肠道醋酸盐的水平，并调节肠肝的胆汁酸循环，抑制氨的生成[8,17]。豆渣可促进SCFAs的生成并改善机体对镁和钙的吸收[31]。棉子糖代谢物如蜜二糖、果糖也可能有助于保持肠道健康[79]。

2.6 保持肠道屏障的完整性

黏膜屏障由黏液、黏膜免疫系统、肠上皮细胞和黏附的微生物组成[80]，完整的肠黏膜具有抵御来自外源环境的有害物质和病原体的屏障作用。上皮杯状细胞与肠上皮细胞之间的紧密连接蛋白（occludin家族和ZO-1）对于维持肠道屏障完整性和功能具有重要的作用[81]，而肠道菌群与肠道黏膜屏障功能的完整性密切相关。

大豆益生元在肠道内发酵产生SCFAs，有助于杯状细胞分化和黏蛋白相关基因的表达[46]。研究表明，发酵后的豆渣SDF不仅可以通过增加肠道菌群的多样性和有益菌（乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌）的丰度来保护肠黏膜蛋白、修复黏膜损伤、改善肠道屏障作用[29,36]，而且还可以抑制白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β分泌、促进IL-22分泌、调节细胞增殖和分化之间的平衡[82]。此外，益生元也参与调节肠上皮细胞的增殖、分化以及肠道的通透性[83-84]。例如，水苏糖可通过提高嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度增加杯状细胞的数量和刺激紧密连接蛋白（occludin和ZO-1）的表达，从而改善肠道屏障功能[55]。因此，推测饮食中补充大豆益生元可增强肠道的屏障作用。

2.7 改善肠道免疫

肠道免疫系统对抵御病原体微生物的入侵和维持肠道平衡至关重要[85]。大豆益生元增强肠道免疫力的作用主要与双歧杆菌的丰度增加有关。例如，大豆低聚糖能显著促进免疫抑制小鼠体内双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖，同时抑制肠杆菌和肠球菌丰度的增加，改善肠道免疫功能[54]。一项小鼠体内研究表明，大豆低聚糖通过提高双歧杆菌的丰度，对T淋巴细胞百分比、自然杀伤（natural killer，NK）细胞活性、吞噬细胞活性和免疫球蛋白水平起到实质性的增强作用[86]。棉子糖可通过直接抑制辅助性T细胞2（T helper 2 cell，Th2）介导的免疫，调节肠道免疫功能[87]，还可以通过部分激活过氧化物酶增殖物激活剂受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）-γ分泌调节肠道免疫反应来减少促炎症细胞因子的分泌[88]，并抑制高脂饮食引起的小鼠外周CD4＋T细胞群的减少，改善结肠和肝脏炎症、肠道菌群失调和T细胞异常[9]。此外，SCFAs在改善肠道免疫方面也起到不同的作用：丁酸盐通过调节Treg来维持肠道免疫平衡，抑制机体炎症反应和癌细胞生成[2]；醋酸盐已被证明可增强肠道完整性[89]。水苏糖可促进肠道内嗜黏蛋白阿克曼氏菌的生长及醋酸盐的产生，并抑制硫酸葡聚糖诱导小鼠的肠道炎症反应[90]。总之，大豆益生元通过促进双歧杆菌和乳酸杆菌在肠道中定植改善肠道免疫，从而发挥其益生元作用。

3 大豆益生元对肠道相关代谢性疾病的影响

大量研究已表明，肠道菌群影响并参与人体多种疾病，如肠道炎症、糖尿病、肥胖、食物过敏和便秘等。饮食中补充大豆益生元可以促进肠道有益菌生长从而干预人体疾病，包括结肠炎（inflammatory bowel disease，IBD）、食物过敏、肥胖和功能性便秘等。

3.1 结肠炎

IBD主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），其特点是结肠固有层和黏膜下层表现出大量炎症性细胞的浸润现象，导致宿主肠道屏障受损、结肠病变（结肠溃疡）以及肠道菌群失衡[81]。IBD患者的黏膜炎症可能与正常厌氧菌的丧失有关，主要表现为厚壁菌门和拟杆菌门相对丰度降低，有害细菌如放线菌门和变形菌门相对丰度增加，其中拟杆菌属、真杆菌属和乳杆菌属相对丰度显著降低是IBD患者肠道菌群多样性减少的主要原因[81,91]。肠道菌群结构的改变引起SCFAs的生成量降低，氨基酸的生物合成减少，辅助营养、氧化应激和毒素的分泌增加，导致炎症进一步加剧[92]。

益生元通过调节肠道菌群的选择性生长和SCFAs的产生对IBD有一定的干预效果。肠道内SCFAs水平的增加导致肠道pH值下降，可降低病原菌对肠道细胞的黏附性，恢复肠道细胞的形态和功能，从而在改善IBD患者肠道上皮炎症方面发挥有益的作用[36,93]。大豆益生元在改善IBD症状方面发挥不同的作用。具体来说，醋酸盐作为棉子糖发酵过程中产生的最丰富的SCFAs，能够下调IL-8和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的表达和产生，从而改善肠道的屏障作用、缓解炎症[94]。水苏糖通过抑制NF-κB途径的激活和降低血清IL-6、IL-17a、IL-10和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，并增加乳酸杆菌和阿克曼氏菌的丰度，减轻葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠急性结肠炎[90]。粗链孢菌发酵后的豆渣可以调节IL-22水平，降低与炎症相关细菌（如厚壁菌门、梭状芽孢杆菌、芽孢杆菌）的丰度，保持肠道菌群平衡，改善小鼠的结肠炎症[82]。此外，大豆膳食纤维可以减缓血清TNF-α的释放并显著抑制CD患者结肠组织中NF-κB蛋白水平的升高，改善IBD[95]。

3.2 食物过敏

食物过敏通常是由饮食抗原的免疫耐受性引起的，根据其致敏机制可分为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E机制、非IgE介导的机制或两者的结合3 种方式[96]。研究发现，与健康的人群相比，不同类型的食物过敏人群的肠道微生态和组成具有明显差异，通常表现为α-多样性和β-多样性降低。例如牛奶过敏的儿童中厚壁菌门和梭菌类的丰度较低[97]，花生和坚果过敏与脆弱拟杆菌丰度增加有关，与梭菌属、普氏菌属、瘤胃球菌科丰度呈负相关[98]。

肠道菌群在调节机体对致敏原的免疫反应中起着关键作用，肠道菌群的代谢产物如SCFAs或色氨酸衍生物等已被证明可以直接调节黏膜免疫功能和肠道屏障，并影响人体对食物过敏的易感性[99]。肠道菌群的代谢产物SCFAs，如丁酸盐和醋酸盐，通过刺激G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors，GPCR）在上皮细胞中释放的信号因子，通过多种途径防止食物过敏。Tan Jian等[100]报道了丙酮和丁酸盐可抑制小鼠花生过敏模型中的过敏反应。此外，通过促进或者抑制某些肠道菌群的生长能够缓解食物过敏。水苏糖和棉子糖可提高双歧杆菌、粪厌氧棒杆菌、乳酸杆菌和普氏菌属的丰度，显著降低大肠杆菌-志贺氏菌属等致病菌的相对丰度[17,26]。乳酸杆菌或链球菌等能够代谢色氨酸中的吲哚基团，并产生3-吲哚丙酸、吲哚-3羧醛或吲哚，从而调节肠道的稳态，包括维持屏障功能和免疫系统的成熟、干预过敏[99]。对无菌小鼠施用一定的梭菌（如粪厌氧梭状杆菌）可诱导其Treg数量增加，并减轻过敏反应[101]。大豆益生元也可直接干预食物过敏的途径。图3总结了大豆益生元直接参与调节免疫系统的方式。水苏糖激活Toll样受体-2/NF-κB信号，下调TNF-α、IL-17水平并增加杯状细胞的数量和紧密连接蛋白的表达，改善辅助性T细胞1（T helper 1 cell，Th1）/Th2平衡，增加IgA的水平，减轻小鼠的食物过敏症状[27,55]。此外，水苏糖能拮抗由高脂饮食（high fat diet，HFD）引起的小鼠外周CD4＋T细胞群的减少，降低对食物的敏感性[9]。棉子糖能够降低小鼠过敏模型中IL-4、IL-10和异常的Th2型免疫的产生，从而抑制过敏性免疫球蛋白的表达[87]，缓解小鼠的过敏反应。

图3 大豆益生元干预食物过敏的方式Fig.3 Intervention modes of soybean prebiotics in food allergy

3.3 肥胖

在全球范围内，肥胖症及其相关代谢疾病已在发达国家和发展中国家迅速蔓延。越来越多的证据支持肥胖与肠道菌群多样性减少、肠道菌群基因表达和代谢途径的改变有关[102]。大量研究表明肥胖与肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比例呈正相关[103]。与健康人群相比，肥胖患者的肠道菌群通常表现为门（厚壁菌门水平增加，拟杆菌门水平降低）、科（肠杆菌科、毛螺菌科水平增加，布劳特菌科和瘤胃球菌科水平减少）和属（梭状芽孢杆菌属、普氏菌属、阿克曼氏菌属和甲烷短杆菌属水平增加，真杆菌属、罗氏菌属和双歧杆菌属水平降低）发生改变[104-105]。动物实验表明，肠道菌群与能量平衡、葡萄糖代谢、胰岛素抵抗和氧化应激有关[106]。肠道菌群失衡可能会诱发肠道氧化应激反应，损害肠道屏障功能并增加循环系统中的内毒素水平，从而导致代谢性内毒素血症，并最终引发肥胖[102]。

益生元可通过调节肠道菌群及其代谢产物，间接地降低生长素的释放，从而减少食量；通过下调甘油三酯和上调脂肪褐变来减少脂肪积累[105,107]；通过降低TNF-α、NF-κB、白细胞介素和脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）水平改善肠道黏膜功能；通过减轻肠道炎症来促进体质量减轻[105,108]。豆渣膳食纤维可以引起饱腹感，降低食物摄入量并增加潜在有益细菌的丰度，从而减少血液中甘油三酯的浓度，改善氨基酸代谢[44]。此外，肠道菌群可以通过抑制快速诱导的脂肪因子的表达并上调LPL的表达，增强肠道对单糖的吸收，从而促进甘油三酯的储存，避免肥胖[109]。研究表明，棉子糖的消耗会增加超重儿童的厚壁菌门水平，降低放线菌门丰度[110]，此外，棉子糖还具有减弱参与脂肪酸合成的固醇调节元件结合蛋白-1c、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表达的作用，并对PPAR-γ表现出部分激动作用，增强脂肪细胞中脂联素的分泌，从而抑制细胞中脂质的积累[88]。水苏糖可降低高脂饮食的小鼠血清中TNF-α和外周血白细胞群的水平，从而缓解HFD引起的小鼠结肠和肝脏炎症[9]。

3.4 功能性便秘

功能性便秘是由肠道功能紊乱引起的，表现为排便次数减少、排便困难或不完全，以及肛门直肠梗阻，同时伴有疼痛或用力等症状[111]。与健康者相比，便秘个体的肠道菌群组成出现紊乱：厚壁菌门的相对丰度显著降低，而拟杆菌门的相对水平则升高[112]，其中双歧杆菌属、乳酸杆菌属和布劳氏菌属等菌属相对丰度减少，而致病菌（如颤螺菌和臭杆菌）丰度增加[112-113]。

大豆益生元有助于恢复紊乱的肠道菌群，并刺激其产生有益的代谢物改善功能性便秘。肠道内的双歧杆菌和乳酸杆菌能够促进便秘小鼠的肠嗜铬细胞（enterochromaffin cells，ECs）分泌5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），刺激肠道蠕动，软化粪便，改善便秘[93,112,114]。在大鼠模拟实验中，水苏糖可以提高双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，缩短肠道内容物在肠道内的停留时间，增加粪便体积，从而缓解便秘[24,115]。棉子糖在增加双歧杆菌比例的同时还会减少梭菌的比例，这可能有助于减少胆汁酸（bile acid，BAs）转化为有毒的次级BAs[116]，从而缓解便秘。此外，棉子糖还可降低血清中抑制性神经递质的水平，避免胃肠道平滑肌松弛，从而促进胃肠蠕动来缓解便秘[117]。经枯草芽孢杆菌发酵后的豆渣能够增加粪便体积，从而刺激肠道蠕动，使得排便频率增加，有效地减轻了便秘的症状[40]。图4总结了大豆益生元调节肠道菌群改善功能性便秘的可能机制：1）通过调节BAs和次级BAs的水平来促进肠道运动，缓解便秘；2）降低血清中抑制性神经递质的水平，促进肠道蠕动[113]；3）肠道菌群可刺激部分ECs分泌5-HT，从而促进胃肠道蠕动，缓解便秘[118]。尽管大豆益生元已经表现出改善便秘的潜力，但仍然缺乏支持其作为临床治疗便秘的处方的确切数据。

图4 大豆益生元通过肠道菌群途径改善功能性便秘的潜在机制[118]Fig.4 Potential mechanisms by which soybean prebiotics improve functional constipation through the gut microbiota[118]

4 结语

大豆益生元通过促进益生菌的增殖及SCFAs的产生，在抑制病原菌的生长、改善肠道屏障作用、调节肠道免疫、干预肠道相关代谢性疾病方面表现出积极的作用。关于大豆低聚糖的益生元效应已被广泛研究和报道，其促进肠道内特定有益菌生长的特性值得进一步探索，以期实现精准调控人体肠道菌群组成及其产生的代谢物，为大豆低聚糖的高效利用开辟新的途径。豆渣作为潜在的大豆益生元来源，其益生元效应仍处于研究阶段。目前多采用微生物发酵或酶解联合物理方法从豆渣中开发新的益生元，然而不同的处理方法所产生的益生元效力也不相同。因此，需对它们的组成及结构进行深入解析，进一步挖掘其在调节肠道菌群、改善人体健康方面的作用。