妊娠合并戊型肝炎研究进展

钟曼华， 王静月， 黄缘

1 珠海市人民医院（暨南大学附属珠海医院）感染肝病科， 广东 珠海 519000； 2 清华大学附属北京清华长庚医院肝胆内科， 清华大学临床医学院， 北京 102218

1 病原学及流行病学

戊型肝炎病毒（HEV）是一种RNA病毒，包括8种基因型，但引起人类戊型肝炎的HEV主要是基因1至4型。HEV主要经粪-口传播，HEV-1和HEV-2只感染人类，可通过受污染的水源引起爆发流行；HEV-3及HEV-4为人畜共患，其中HEV-4亦被称为猪戊型肝炎病毒，这两个基因型主要是人食用未煮熟的被感染的动物肉制品导致散发流行［1］。HEV-5及HEV-6仅见于野猪中，HEV-7及HEV-8见于骆驼，亦有报道［2］HEV-7可感染食用骆驼肉或骆驼奶的人群。由于HEV可引起无症状感染，有报道［3］受污染的血制品传播HEV的案例。此外，HEV还可由母婴垂直传播，但尚无证据显示HEV可通过母乳喂养传染［4］。

在一篇中东国家的Meta分析［5］中，7个研究的综合结果显示中东孕妇抗-HEV IgG血清阳性率为47.9%，但各地区差异极大，最低为伊朗仅0.8%，最高为埃及达84.3%。另一篇Meta分析［6］综合了52个研究包含11 663名孕妇的数据，有症状孕妇的抗-HEV IgM阳性率为49.6%，进一步分析表明此阳性率在东南亚最高，次之为东地中海、非洲，欧洲最低。但在另一项分析了15个研究包含11个国家的Meta分析则提示，非洲的抗-HEV IgG血清阳性率最高（22%）、次之为亚洲（11%）、欧洲最低（3%）；若以国家来看，苏丹最高（61.3%），意大利最低（3.4%）［7］。

我国是戊型肝炎高流行区，呈多基因型混合流行，曾有HEV-1污染食物或水源污染导致的小型爆发流行。但近年来我国HEV-4型相关戊型肝炎已超过HEV-1［8-9］，感染者以中老年男性为主。我国普通人群中的抗-HEV IgG阳性率约27.3%、抗-HEV IgM约1.8%［10］，部分地区妊娠女性的抗-HEV IgM阳性率可达3.32%［11］。考虑到我国人口基数，妊娠合并戊型肝炎感染非常值得重视。

2 妊娠合并戊型肝炎患者的预后

妊娠合并戊型肝炎围产期临床表现及妊娠结局多样，并且有明显的地域差异。临床表现从无症状感染到急性肝炎，甚至肝衰竭、孕产妇死亡，均有可能发生，妊娠结局与临床表现的轻重有直接关系。其原因除了人种、医疗水平外，考虑与当地流行基因型有关。

合并HEV急性感染的孕妇病死率高达26%［12］，主要的死亡原因是肝衰竭（发生率约55%～65%）和产科并发症（如子痫、出血）等。此外，妊娠合并戊型肝炎还可导致其他并发症，如早产（发生率高达50%）、产后出血、胎膜早破等［12］。戊型肝炎爆发流行的区域，HEV感染产妇的死产率是一般孕妇的2～3倍［6］。即使活产，受影响的新生儿可因黄疸、肝脾肿大、呼吸窘迫综合征或脓毒症在产后短期内死亡。这些地区以HEV-1尤其是1a亚型为主［13］。

目前非洲报道的HEV基因型主要为1e、2b型［14］。埃及具有较高的HEV流行率，主要为无症状感染，有症状感染呈散发流行。当地合并HEV感染的妊娠女性临床严重程度与未妊娠者无明显差异［15］。当地妊娠女性抗-HEV IgG阳性率可高达78%，推测其预后较好的原因可能为：该国人群多在儿童时期发生无症状感染，当再次暴露于病毒后可因抗体滴度升高而没有出现症状；或者在埃及广泛流行的HEV为毒性较低的基因型［15］。尼日利亚一项纳入了200名孕妇的研究［16］也显示HEV感染没有显著影响孕产妇和胎儿的结局。

欧美国家以HEV-3散发流行为主，近年报道的妊娠合并急性或慢性HEV-3感染病例均没有发生严重并发症［17-18］。此外，越南一项研究［19］纳入了183名孕晚期妇女的研究显示，当地妊娠合并戊型肝炎流行率约2%，均为HEV-3感染，未观察到并发症发生；同时，脐带血中可检出HEV IgG，但未检测到HEV IgM及HEV RNA，未观察到明确母婴传播。

我国近年来已转为HEV-4为主的散发流行。2017年秦皇岛地区妊娠合并HEV感染的一项研究发现，HEV感染孕妇的ALT水平比未感染孕妇的更高，却未观察到肝衰竭及死亡。但HEV感染与产科并发症显著有关：先兆早产、胎膜早破及先兆流产等妊娠不良结局发生率在HEV IgM阳性产妇中为33.3%（8/24），在HEV IgM及IgG均阳性的产妇中高达72.2%（13/18）。其中1名产妇检测出HEV RNA，为基因4a型［20］。一项关于上海2009—2020年HEV感染育龄妇女（包含妊娠和非妊娠者）的研究显示，住院的HEV感染孕妇中有85.23%无明显临床症状，未观察到肝衰竭和死亡；但有高达42.99%的妊娠不良结局，包括早产和死产［21］。

3 妊娠合并戊型肝炎患者重症化相关机制

妊娠合并戊型肝炎重症化的机制极为复杂，与宿主机体内免疫失衡、炎症反应、免疫应答等相关，此外孕期激素水平变化、营养不良等原因也可能参与了重症化的过程（图1）。在免疫方面，可能的原因包括以下几个方面。

图1 妊娠合并戊型肝炎患者重症化相关机制假说图Figure 1 Hypothesis of mechanism related to severe hepatitis E in pregnancy

（1）TH1/TH2平衡漂移。怀孕本身就会使母体的免疫系统产生变化，这些变化是为了保护胚胎和后来的胎儿免受强大的母体免疫系统的影响。即使没有感染HEV，正常母体也会抑制由T淋巴细胞介导的细胞免疫作用，包括以TH1为主的免疫反应会转移至以TH2为主的免疫反应，抑制巨噬细胞活化，进而保护胎儿［22］。TH2平衡漂移现象也见于HEV急性感染与HEV急性肝衰竭的患者，并且TH2平衡漂移被认为与HEV感染的重症化有关［23］。但当孕妇感染HEV时，TH2平衡漂移的程度会比健康孕妇或HEV非妊娠病患更明显［24］。此外，无论是否妊娠，HEV相关肝衰竭患者的HEV IgM及IgG滴度明显高于轻症患者，提示体液免疫过强可能导致病情加重［22］，而向TH2平衡漂移也会上调部分体液免疫功能，进一步恶化病情。另一方面，感染HEV的孕妇更是有明显的CD4+T淋巴细胞水平和CD4+/CD8+T淋巴细胞比值下降、CD8+T淋巴细胞水平升高，可能导致抗病毒能力减弱［25］。

（2）炎症反应。在整个妊娠期，抗炎和促炎的细胞因子平衡非常重要。相较未感染HEV的孕妇或感染HEV的普通人群，HEV感染的孕妇体内炎症因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、TGF-β1更高，尤其是出现妊娠不良结局者增高［26］。最近一项研究［27］显示记忆干T淋巴细胞（TSCM）过度产生促炎细胞因子可能对HEV感染孕妇重症化发病机制有重要影响，进一步表明细胞因子风暴在HEV感染孕妇中的作用。

（3）免疫反应中的宿主因素。发生戊型肝炎相关肝衰竭的妊娠女性中，Toll样受体3及其下游信号分子（如MYD88、IRF3、IRF7等）水平更低［4］，单核-巨噬细胞功能受损，对HEV的固有免疫触发不足。NF-κB存在于多种免疫细胞中，密切参与固有免疫及获得性免疫。孕妇体内NF-κB表达下调，而在发生HEV相关肝衰竭的孕妇中观察到NF-κB的组分p65的缺乏［25］。

其他可能参与重症化的因素，包括激素水平［28-29］：感染HEV的孕妇体内雌激素及其受体ESR1α和ESR2β水平显著高于未感染HEV者；感染者中，妊娠不良结局（早产、低出生体质量婴儿和死产）的孕妇雌激素水平较结局良好的孕妇更高。此外，营养不良亦是导致围产期不良结局的可能因素［30］。

4 治疗及预后相关因素

目前尚无抗HEV药物获批治疗妊娠合并戊型肝炎。利巴韦林、聚乙二醇干扰素等对严重急性戊型肝炎或慢加急性肝衰竭的患者可能有效，但有明确的致畸毒性，在妊娠女性中使用受限。目前临床治疗仍以肝炎及肝衰竭的综合对症支持治疗为主。若妊娠合并重症戊型肝炎，还需根据孕产妇及胎儿情况选择适当时机终止妊娠［31］。故对于妊娠合并戊型肝炎，应首先考虑预防。中国已批准了HEV疫苗，该疫苗可预防有症状性急性肝炎，可避免因急性肝炎引起的胆汁淤积、肝功能异常甚至肝衰竭等高危因素的发生。故建议妊娠前接种疫苗。

近来戊型肝炎患者肠道菌群变化的研究也越来越受到关注。研究表明肠道菌群失调与HEV感染、急性戊型肝炎患者的HEV病毒载量显著相关。γ-变形菌的丰富度不仅能区分急性戊型肝炎患者和健康人，更能预测急性戊型肝炎的严重程度［32］。由于药物治疗对孕妇戊型肝炎患者有许多限制，因此改变肠道菌群或许是缓解孕妇戊型肝炎重症化的主要方式之一，值得未来进一步深究。

及时识别出预后欠佳的孕妇非常重要，临床上相对易获得的预后相关因素的指标有：（1）血生化。孕妇胆汁淤积容易引起胎儿宫内窘迫、早产、低体质量婴儿甚至胎死宫内。同样，在妊娠合并戊型肝炎者中，妊娠结局不良的孕妇血清总胆红素、直接胆红素及胆汁酸水平较结局良好者更高［21］。（2）激素水平。雌激素、黄体酮和人绒毛膜促性腺激素水平升高明显者可能提示妊娠结局不良［28-29］。（3）HEV病毒载量。HEV感染者中，妊娠女性血清HEV RNA载量高于未妊娠女性，在妊娠期妇女中肝衰竭患者又高于未发生肝衰竭者。高病毒载量可能提示预后不良［4］。（4）HEV基因型。基因1型感染的孕妇预后差、妊娠结局不良，而其他型别尤其是3型致病能力弱。基因4型感染孕妇自身结局良好，但其胎儿/新生儿结局可能不良。（5）免疫指标。CD4+T淋巴细胞水平下降、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值下降、CD8+T淋巴细胞水平升高提示孕妇感染HEV后肝炎可能较重甚至发生肝衰竭［25］，炎症因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、TGF-β1等升高则提示妊娠结局不良［26］。

宿主代谢物的动态变化可能影响肝脏疾病的发展，已有研究发现健康人、急性戊型肝炎患者、戊型肝炎相关急性肝衰竭患者之间的血清代谢物有显著差异。代谢物的动态变化不仅与急性HEV感染和严重程度有关，某些代谢物的血清浓度甚至可预测戊型肝炎相关急性肝衰竭的预后，例如甘氨胆酸（glycocholic acid）、牛磺胆酸（taurocholic acid）、甘氨脱氧胆酸（deoxycholic acid glycine conjugate）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）等代谢物［33］，这为预测肝损害提供了新的方法。

结合多个预后因子的预测模型，在预测戊型肝炎患者重症化与死亡率方面的准确率，显然比仅考虑个别单一预后因子更为完整。例如针对戊型肝炎患者重症化的HEV-LFS，此模型包含了胆碱酯酶、尿素氮、血小板、国际标准化比值，可精准预测戊型肝炎肝衰竭的严重度［34］。另一个针对戊型肝炎患者的预测模型则结合了尿素氮、中性粒细胞淋巴细胞比值、γ-谷氨酰转肽酶、胆红素、国际标准化比值、白蛋白、肌酸酐等7个预后因子，可精确预测戊型肝炎重症化患者的1周、1个月、3个月的整体存活率［35］。这些预测模型所考虑皆为非侵入性指标，在临床使用上方便可行，对于早期发现重症患者并早期治疗也非常有帮助。

5 总结及展望

在流行HEV-1及部分流行HEV-2的国家，妊娠合并戊型肝炎极易重症化并导致孕妇肝衰竭甚至死亡，同时可导致妊娠不良结局。在HEV-3流行地区，妊娠合并戊型肝炎结局通常良好。目前中国已转为以HEV-4为主的散发流行，部分地区妊娠女性的HEV IgM阳性率可达3.32%。有研究显示我国妊娠合并戊型肝炎后孕产妇结局通常良好，但有较高的妊娠不良事件率，包括早产及死产等。因此需高度重视妊娠期HEV感染筛查及预后评估。建议对我国HEV流行率较高地区的妊娠女性，或合并基础肝病（如慢性HBV或HCV感染、脂肪肝等）、肝功能异常的妊娠女性，常规筛查是否有HEV感染。由于HEV IgM出现周期短、可能出现假阳性［36］，建议同时完善HEV IgM及IgG联合诊断并监测IgG滴度变化。现有检测HEV抗体的方法在特异性和敏感性方面存在显著差异，免疫抑制的慢性HEV感染者甚至可能检测不到HEV抗体［37］。虽然HEV RNA检测才是诊断金标准，但目前HEV RNA检测阳性率不高，这是因HEV RNA检测主要使用逆转录PCR核酸扩增技术，若操作不当或相关样本保存条件不佳，容易导致假阳性或假阴性结果［37］。血清HEV抗原检测可辅助诊断急性和慢性HEV感染，其灵敏度和特异度也较高，与HEV RNA检测有良好的互补性［38］。此外，尿液中HEV抗原阳性也是HEV现症感染的证据之一［39］，尿中抗原出现较血液中更早并且阳性时间持续更久［40］，尿液HEV抗原检测也可作为诊断手段。因此，对于妊娠女性HEV感染的诊断，建议以血清学HEV抗体与抗原检测为主。但若血清学阴性，且肝功能异常原因不明的妊娠女性，建议有条件完善HEV RNA检测。

已诊断HEV感染的妊娠女性，建议检测血生化、激素水平、HEV RNA定量及基因型、T淋巴细胞亚群及炎症因子检测评估预后。上述指标中，大部分医院都已常规开展血生化、激素水平检测，一些大型医院亦可进行T淋巴细胞亚群及炎症因子检测。但由于戊型肝炎目前散发为主、大部分患者预后良好，目前费用及技术水准要求较高的HEV RNA检测在我国医院并不普及。考虑到一些特殊人群（如妊娠、肿瘤、器官移植、免疫抑制人群等）合并戊型肝炎可能出现严重后果，且HEV RNA定量与评估预后有关，希望将来病毒核酸检测能更多地应用于临床。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：钟曼华完成论文撰写及文献资料分析；王静月参与文献资料分析整理；黄缘指导并修改论文。