《2023年欧洲肝病学会临床实践指南：慢加急性肝衰竭》摘译

徐曼曼， 耿楠， 陈煜

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科， 疑难肝病与人工肝中心， 肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室， 北京 100069

肝硬化急性失代偿是指肝硬化患者出现腹水、肝性脑病、上消化道出血或以上并发症的组合。慢加急性肝衰竭（ACLF）是肝硬化急性失代偿的一种严重形式，其短期病死率较高，伴有器官衰竭（6个器官系统中的1个或多个，即肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸），以及可能由急性诱因（即肝内或肝外诱因，或两者兼有）引起的系统性炎症。欧洲肝病学会-慢性肝衰竭联盟（European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure，EASL-CLIF）于2013年发表了关于ACLF定义的“CANONIC”研究，建立了EASLCLIF C ACLF诊断标准。中国重症乙型肝炎研究小组（COSSH）于2018年提出了HBV感染引起的慢性肝病基础上发生ACLF的定义，该定义与EASL-CLIF C的定义类似。亚太肝病学会（APASL）于2009年提出的ACLF定义限于非肝硬化慢性肝病或代偿期肝硬化患者由肝内诱发因素引起的肝衰竭。北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）于2014年提出的ACLF定义只包括接受器官支持的病情危重的患者（包括休克、Ⅲ或Ⅳ期肝性脑病、肾脏替代治疗或机械通气），没有考虑肝功能异常或凝血功能异常的严重程度。在本临床实践指南［1］中，若无特殊说明，ACLF特指EASLCLIF C定义的ACLF。

大量研究表明，ACLF患者可以从肝移植中获益。因此，应给予患者适当的诱发因素治疗、综合内科治疗、重症监护室（ICU）器官支持治疗以帮助患者平稳过渡到肝移植。本临床实践指南［1］的目的是为临床医生提供建议，帮助临床医生诊断ACLF，作出分诊决定（是否需要转入ICU治疗），识别和管理急性诱发因素，识别需要支持或替代治疗的器官，定义ICU治疗无效的潜在标准，并确定肝移植的潜在适应证。

证据等级（Level of Evidence，LoE）根据牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine，OCEBM）分级方法。1级：基于随机对照试验的系统评价（具有同质性）；2级：随机对照试验或效果显著的观察性研究，基于低质量研究（非随机、回顾性）的系统评价；3级：非随机对照性队列研究/随访研究/随机试验的对照组（系统评价一般优于单个研究）；4级：病例系列报道、病例对照研究或历史对照研究（系统评价一般优于单个研究）；5级：专家意见（基于机制的推理）。根据OCEBM分级方法，将推荐意见强度划分为两类：强推荐和弱推荐。如果没有明确的证据，采用德尔菲法（Delphi）制定专家共识。共识强度分为：强共识（＞95%的一致性）、共识（75%～95%的一致性）、多数同意（50%～75%的一致性）、无共识（＜50%的一致性）。

1 定义ACLF

1.1 ACLF的定义中是否应纳入既往发生肝硬化失代偿的患者？

推荐意见：

（1）既往有失代偿和无失代偿的患者均应纳入ACLF的定义（LoE 2，强推荐，强共识）。

1.2 CLIF-C器官衰竭（CLIF-C OF）评分系统是否比其他评分系统更能识别严重的器官衰竭？

推荐意见：

（1）EASL-CLIF-C标准中定义的器官衰竭应该用于ACLF的诊断（LoE 2，强推荐，共识）。

（2）EASL-CLIF-C标准中6个器官系统的1个或多个功能衰竭应该用于评估ACLF的严重程度和28天病死率（LoE 2，强推荐，强共识）。

（3）需要对ACLF患者28天病死率的风险进行连续评估，并评价患者对治疗的反应情况（LoE 2，强推荐，共识）。

声明：

（1）CLIF-C OF评分系统定义的肝脏、肾、脑、凝血、循环和/或呼吸功能衰竭会导致肝硬化急性失代偿患者有较高的28天病死率（LoE 2，强共识）。

（2）CLIF-C OF评估的器官衰竭个数与28天病死率增加相关（LoE 2，强共识）。

（3）作为CLIF-C ACLF评分和ACLF分级的一部分，CLIF-C OF评分已被验证可对ACLF患者28天病死率风险进行连续评估（LoE 2，强共识）。

（4）CLIF-C OF评分已在许多国家得到验证（LoE 2，强共识）。

（5）NACSELD标准定义的ACLF低估了肝硬化急性失代偿患者的死亡风险。因此，NACSELD评分低估了肝硬化急性失代偿患者28天和90天病死率（LoE 2，强共识）。

（6）APASL ACLF研究联盟（AARC）评分适用于APASL标准诊断的ACLF患者。由于APASL标准低估了使用EASL-CLIF-C标准诊断的ACLF患者的死亡风险，因此AARC评分也低估了ACLF患者的28天和90天病死率（LoE 2，共识）。

1.3 如何鉴别诱发因素？

推荐意见：

（1）所有入院的ACLF患者，或在住院期间进展为ACLF的患者，都应该系统评估是否存在常见的诱发因素，包括细菌感染、酒精性肝炎、胃肠道出血伴血液动力学不稳定、HBV感染急性发作、戊型肝炎病毒感染，近期使用可导致急性脑损伤的药物，以及近期使用会导致急性肾损伤的肾毒性药物（LoE 2，强推荐，强共识）。

（2）系统评估后未发现存在常见诱发因素的患者，应逐一检查是否存在以下（表1）不常见的诱发因素（LoE 5，强推荐，强共识）。

表1 ACLF的潜在诱发因素Table 1 Potential precipitants of ACLF at presentation and diagnosis

声明：

（1）ACLF的诱发因素是一种可导致器官功能障碍的急性肝内或肝外损伤（LoE 2，强共识）。

（2）同时存在多个诱发因素是ACLF患者短期不良预后的影响因素（LoE 2，强共识）。

2 预测ACLF发生和死亡

2.1 CLIF-C急性失代偿（CLIF-C AD）评分在预测无ACLF患者发生肝脏相关并发症、ACLF和90天无肝移植病死率方面是否比其他预后评分更准确？

推荐意见：

（1）在没有ACLF的患者中，应使用CLIF-C AD评分来评估患者90天、180天和365天的病死率（LoE 2，强推荐，强共识）。

（2）CLIF-C AD评分、终末期肝病模型（MELD）评分或MELD-Na评分可用于评估ACLF发生的风险（LoE 2，强推荐，共识）。

声明：

（1）在肝硬化急性失代偿且未发展为ACLF的患者中，CLIF-C AD评分比MELD评分、MELD-Na评分和Child-Pugh评分更能准确地预测患者90天、180天和365天病死率（LoE 2，共识）。

（2）在肝硬化急性失代偿且未发展为ACLF的患者中，CLIF-C AD评分、MELD评分和MELD-Na评分预测ACLF发生的效能相似，并且都强于Child-Pugh评分（LoE 2，共识）。

2.2 对于ACLF患者，CLIF-C ACLF评分是否比其他预后模型更准确？

推荐意见：

（1）在ACLF患者中，应使用CLIF-C ACLF评分来评估患者的预后（LoE 2，强推荐，强共识）。

声明：

（1）在预测ACLF患者28天和90天病死率方面，CLIF-C ACLF评分优于MELD评分、MELD-Na评分和Child-Pugh评分（LoE 2，强共识）。

3 管理

3.1 ICU治疗：拟议的标准是否有助于选择进入ICU治疗的患者？

推荐意见：

（1）需要密切监测病情或器官支持的ACLF患者需要ICU收治（LoE 3，强推荐，强共识）。

（2）建议根据具体病情考虑将伴有严重并发症的ACLF患者收治ICU（LoE 5，弱推荐，共识）。

（3）应在3～7天的器官支持后评估ACLF患者的预后（LoE 4，强推荐，强共识）。

（4）器官支持3～7天后存在≥4个器官衰竭或CLIF-C ACLF评分＞70分的患者，若无法进行挽救性肝移植治疗，建议停止器官支持，转为姑息治疗（LoE 4，强推荐，强共识）。

声明：

（1）ACLF患者收治ICU的标准与非肝硬化的重症患者相似，因为当基线临床特征相似时，ACLF患者与非肝硬化重症患者预后相似（LoE 4，共识）。

3.2 急性肝内诱发因素

3.2.1 治疗HBV再激活是否能改善ACLF的临床结局？

推荐意见：

（1）HBV相关ACLF患者应立即开始使用核苷（酸）类似物（NAs）治疗（LoE 2，强推荐，强共识）。

（2）应对病情危重（MELD评分＞30，ACLF-2级或3级）的HBV-ACLF患者早期评估肝移植，尤其是尽管早期启动抗病毒治疗，但病毒学应答不佳（HBV DNA下降＜2 log10IU/mL）和没有临床症状改善的患者。

声明：

（1）在HBV相关ACLF患者中，使用NAs可降低病死率（LoE2，强共识）。

3.2.2 病因为AIH的ACLF患者是否应该接受激素治疗？

推荐意见：

（1）在病因为AIH的ACLF患者中，应根据具体情况评估激素治疗的获益风险比，但在感染尚未控制的情况下避免激素治疗（LoE 5，强推荐，共识）。

（2）如果AIH-ACLF患者使用激素治疗，应密切监测感染及激素治疗的疗效（LoE 2，强推荐，强共识）。

声明：

（1）激素治疗改善AIH-ACLF患者预后的证据有限（LoE 5，强共识）。

3.2.3 病因为酒精性肝病的ACLF-2级或3级患者是否应该激素治疗？

推荐意见：

（1）不建议激素治疗病因为酒精性肝病的ACLF-3级患者，也不建议激素用于感染尚未控制的ACLF患者（LoE 3，强推荐，共识）。

（2）如果病因为重症酒精性肝炎的ACLF患者使用激素治疗，应密切监测患者的感染情况（LoE 2，强推荐，强共识）。

声明：

（1）随着ACLF严重程度的增加，激素治疗的应答能力下降，同时感染风险增加（LoE 2，强共识）。

3.3 急性肝外诱发因素

3.3.1 静脉曲张出血：经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是否能改善伴有静脉曲张出血的ACLF患者的预后？

推荐意见：

（1）对于没有TIPS禁忌证的伴有静脉曲张破裂出血的ACLF患者，应给予预防性和抢救性TIPS治疗（LoE 3，强推荐，强共识）。

声明：

（1）静脉曲张破裂出血的ACLF患者再出血率高（LoE 3，强共识）。

（2）在ACLF患者中，肝性脑病不是TIPS治疗的绝对禁忌证（LoE 4，共识）。

3.3.2 细菌和真菌感染

3.3.2.1 根据感染的严重程度和当地流行病学情况经验性抗生素治疗对ACLF患者的预后有影响吗？

推荐意见：

（1）对于疑似感染的ACLF患者，应根据当地细菌感染的流行病学情况和抗生素耐药风险个体化调整抗生素治疗（LoE 2，强推荐，强共识）。

（2）在感染性休克或病情恶化的ACLF患者中，应使用涵盖所有病原体的广谱抗生素经验性抗菌治疗（LoE 4，强推荐，强共识）。

3.3.2.2 早期经验性使用抗生素对伴有感染的ACLF患者的预后有影响吗？

推荐意见：

（1）当ACLF患者疑似细菌感染，建议尽快根据当地流行病学情况给予广谱抗生素经验性抗菌治疗（LoE 3，强推荐，共识）。

（2）对于疑似感染的ACLF患者，建议进行快速全面的感染相关检查（LoE 5，强推荐，强共识）。

3.3.2.3 ACLF患者是否应早期抗生素降阶梯治疗？

推荐意见：

（1）建议接受广谱抗生素治疗的ACLF患者早期（24～72 h内）基于快速微生物检测和多重耐药菌定植数据对抗生素进行优化和降级（LoE 5，弱推荐，共识）。

3.3.2.4 经验性抗真菌治疗是否影响ACLF的预后？

推荐意见：

（1）经验性抗真菌治疗可用于发生医院感染性休克的ACLF患者，这些患者具有真菌感染的额外危险因素（LoE 5，弱推荐，强共识）。

3.4 非生物型或生物型体外肝脏支持系统会影响ACLF的预后吗？

推荐意见：

（1）除临床试验研究，不建议在ACLF中常规使用非生物型或生物型体外肝脏支持系统或血浆置换（LoE 2，强推荐，强共识）。

声明：

（1）尽管白蛋白透析可以改善肝性脑病，但没有证据表明其可以提高ACLF患者的生存率（LoE 2，共识）。

3.5 免疫调节剂：无论白细胞计数如何，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是否能改善ACLF患者的预后？

推荐意见：

（1）不建议ACLF患者常规给予G-CSF治疗（LoE 3，强推荐，强共识）。

3.6 营养支持，肌少症和衰弱：营养支持和康复是否能改善ACLF患者的预后？

3.6.1 营养评估

推荐意见：

（1）使用经验证的工具评估所有ACLF患者的衰弱程度（LoE 4，弱推荐，强共识）。

（2）使用经验证的工具（如英国皇家自由医院营养优先工具）对所有ACLF患者进行营养不良筛查（LoE 3，强推荐，强共识）。

（3）存在营养不良风险的患者营养评估的详细内容应包括：

①由营养师或医学营养专家在床边进行能量需求评估（LoE 3，强推荐，强共识）；

②使用第三腰椎的骨骼肌指数或腰大肌指数评估肌少症（LoE 3，强推荐，强共识）；

③非卧床患者使用肝衰弱指数（由握力、5次起坐试验、平衡试验组成）评估衰弱（LoE 4，弱推荐，强共识）。

3.6.2 营养干预

推荐意见：

（1）能量摄入目标为30～35 kcal·kg-1·d-1（或静息能量消耗的1～1.4倍）；蛋白质的摄入目标是1.2～1.5 g·kg-1·d-1（LoE 4，强推荐，强共识）。

（2）避免限制蛋白质的摄入，这对肝硬化患者不利（LoE 2，强推荐，强共识）。

（3）尽可能首选口服营养摄入；若无法口服，最好使用经鼻空肠管进行肠内营养。若肠内营养不耐受，可使用肠外营养（LoE 4，强推荐，共识）。

（4）如果需要，应补充微量营养素，包括维生素A、叶酸、硫胺素、吡哆醇、维生素B12、维生素D、维生素E、铁、硒、锌、钙、镁、磷（LoE 4，强推荐，共识）。

（5）在禁食＞12 h（包括夜间禁食）的患者中，建议静脉输注2～3 g·kg-1·d-1的葡萄糖（LoE 4，弱推荐，共识）。

3.6.3 需要注意的特殊情况

推荐意见：

（1）应尽早监测、预防和治疗再喂养综合征（LoE 4，强推荐，强共识）。

（2）静脉曲张破裂出血/上消化道出血停止的患者，应尽快开始口服营养。肠内营养是安全的（LoE 1，强推荐，强共识）。

3.7 非选择性β受体阻滞剂（NSBB）的使用

3.7.1 ACLF患者是否应继续使用NSBB？

推荐意见：

（1）在ACLF患者中，建议在密切监测平均动脉压和肾功能的基础上，根据具体情况决定是否继续使用NSBB，并根据个体逐渐调整用药剂量（LoE 5，弱推荐，共识）。

3.7.2 是否应在ACLF恢复后启动NSBB？

推荐意见：

（1）ACLF恢复期的患者，应密切监测血压，谨慎启动NSBB。对于启动NSBB治疗的患者，应以平均动脉压为指导调整用药剂量。若平均动脉压低于65 mmHg，NSBB缺乏有益治疗效果（LoE 5，强推荐，共识）。

声明：

（1）尚无研究报道ACLF恢复期的患者中启动NSBB治疗的安全性和有效性。因此，NSBB对患者预后的影响尚不清楚（NA，强共识）。

4 肝移植

4.1 肝移植能提高中晚期ACLF（ACLF-2级/ACLF-3级）患者的生存率吗？

推荐意见：

（1）应为所有中晚期ACLF（ACLF-2级或3级）患者早期评估肝移植（LoE 2，强推荐，强共识）。

声明：

（1）中晚期ACLF患者进行肝移植有生存获益，但患者接受肝移植适应证的界限尚不清楚（LoE 2，强共识）。

（2）晚期ACLF患者行肝移植与医疗资源利用率的大幅度增加有关（LoE 3，强共识）。

4.2 中晚期ACLF（ACLF-2级/ACLF-3级）患者是否应在肝移植等待名单上获得优先权？

推荐意见：

（1）ACLF-3级患者应优先列入基于MELD（-Na）分配的肝移植等待名单，以降低病死率（LoE 2，强推荐，共识）。

（2）建议对等待名单上的ACLF-3级患者进行优先排序的试点计划（LoE 5，强推荐，共识）。

声明：

（1）目前的肝移植肝源分配系统低估了中晚期等待名单上ACLF患者的病死率（ACLF-2级或3级）（LoE 2，强共识）。

（2）中晚期ACLF（ACLF-2级或3级）患者延迟肝移植会增加等待者名单和移植后病死率的风险（LoE 3，强共识）。

4.3 中晚期ACLF（ACLF-2级/ACLF-3级）患者是否应建立肝移植无效的标准？

推荐意见：

（1）ACLF-3级患者肝移植的无效标准应根据移植后病死率的独立危险因素决定（LoE 5，强推荐，强共识）。

声明：

（1）确定ACLF-3级患者无效移植的标准是亟需解决的临床问题（NA，强共识）。

4.4 ACLF患者的肝移植是否应扩展供肝标准？

推荐意见：

（1）对于列入名单的ACLF-3级患者，应考虑扩展供肝标准，以降低等待者名单上的病死率（LoE 4，强推荐，共识）。

4.5 ACLF-3级患者的肝移植是否应考虑活体供肝？

推荐意见：

（1）应考虑在经验丰富的肝移植中心对ACLF-3级患者进行活体供肝肝移植（LoE 2，强推荐，共识）。

5 总结

ACLF是一种以短期病死率高为特点的复杂临床综合征。ACLF管理的原则是鉴别和治疗急性诱发因素并提供器官支持。目前，有3个问题亟待解决：（1）研究ACLF患者系统性炎症反应的机制，探讨新的治疗靶点；（2）保证随机对照试验的“均衡”性；（3）制定ACLF-3级患者无效肝移植的标准，合理分配医疗资源。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：徐曼曼、耿楠负责翻译，陈煜负责审校。徐曼曼、耿楠对本文贡献等同，同为第一作者。