NLR、NPR 在评估溃疡性结肠炎疾病活动度中的临床价值

贾哲 田媛 鲁素彩 门路 刘铮 赵丹宁

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的一种亚型，近10年来发病率明显增加。UC 分为缓解期和活动期，早期评估疾病活动度是设计最优治疗方案、尽快控制临床症状并最终达到临床缓解的关键环节，可有效降低手术率和重症UC 患者的死亡率[1]。目前对UC 患者的治疗和评估大多通过内镜和病理组织学检查进行，存在侵入性操作、价格昂贵、短期复查依从性差且并发症发生率高等问题，一些医疗技术不完善的基层医院可能因无法行内镜检查而延误诊治的最佳时机，提示临床上需要可替代内镜及病理学检查的非侵入性血清标志物来评估UC 疾病的活动度。传统的生化指标如CRP、ESR 被认为是UC 早期监测疾病活动度的重要非侵入性指标，但两者灵敏度和特异度较低[2]。近年来出现的新型无创标志物如粪便钙卫蛋白（feacal calprotein，FC）和乳铁蛋白，灵敏度和特异度较高，但价格昂贵，因此普及困难[3]。探究可评估UC 疾病活动度的非侵入性血清学标志物成为UC 研究的新方向。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、中性粒细胞与血小板比值（neutrophil to plateletcrit ratio，NPR）可以根据血细胞分析结果轻松计算，研究提示NPR、NLR 可作为监测组织炎症和坏死的非侵入性指标[4]，在评估消化道肿瘤、心脑血管疾病、系统性红斑狼疮等疾病临床活动度上有较大价值[5-8]。本研究旨在探讨无法行结肠镜及病理活组织检查的UC 患者，使用NLR 和NPR 评估UC 疾病活动度、黏膜损伤程度及组织学严重程度的价值，为临床医生提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2018 年11 月至2020 年11 月河北大学附属医院收治的129 例UC 患者的临床资料。纳入标准：（1）符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北京）》[9]中UC 诊断标准的患者；（2）临床病历资料完整。排除标准：（1）合并其他胃肠道疾病，如急性感染性结肠炎、病毒感染、寄生虫感染、中毒性巨结肠等；（2）入院前1 个月内使用过影响凝血功能的药物、激素、免疫抑制剂；（3）合并其他严重疾病者，如血液系统疾病、肿瘤性疾病、肾功能不全、慢性肝或心脏病、自身免疫性疾病。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：HDFYLL-KY-2023-157），所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 （1）收集UC 患者的电子病历信息，包括性别、年龄、既往史、用药、排便情况等基础资料；（2）记录入院24 h 内血常规、ESR、CRP 检验结果；（3）记录入院3 d 内结肠镜检查结果，并于病理科调取入组患者的病理组织学切片，由两个高年资的病理科医师观察病理组织切片，彼此双盲，如果出现不一致的情况再由第3 位高年资病理科医师评估这一病理组织标本，一致性强的结果为最终报告结果并记录；（4）计算NLR 和NPR。

1.2.2 实验室检查 采用自动化分析仪测定外周血的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLT、ESR 和CRP 水平。本院CRP 正常值参考范围为0～10 mg/L。

1.2.3 评价指标 依据Truelove-Witts 评分[10]、Mayo 内镜评分（Mayo colonoscopy grade，MES）[11]、Nancy 组织学指数（Nancy histology index，NI）[12]分别评估UC 临床、内镜、组织学活动度及严重程度。Truelove-Witts 评分将临床活动度分为轻度、中度、重度，轻度定义为：排便次数＜4 次，轻或无便血，脉搏、体温、Hb 正常，ESR＜20 mm/h；重度定义为：排便次数＞6 次，重度便血，脉搏＞90 次/min，体温＞37.8 ℃，Hb＜75%正常值，ESR＞30 mm/h；中度介于轻、重度之间。MES 用于评估内镜活动度，计0～3 分，0 分内镜表现为正常或处于非活动性病，1 分内镜表现为轻度病变（红斑、血管纹理减少和轻度脆性），2 分内镜表现为中度病变（明显红斑、血管纹理缺乏和脆性、糜烂），3 分内镜表现为重度病变（自发性出血、溃疡）。NI 用于评估组织学活动度，计0～4 级，0 级组织学表现为慢性炎症细胞（单核细胞/嗜酸性粒细胞）数量无或轻度增加，1 级组织学表现为慢性炎症细胞（单核细胞/嗜酸性粒细胞）数量明显增加；2 级组织学表现为固有层或上皮中轻度中性粒细胞浸润，难以观察；3 级组织学学表现在固有层和上皮中存在多个中性粒细胞簇，很容易被观察到；4 级组织学表现为出现溃疡。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0 统计软件。计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman 秩相关分析NLR、NPR 与临床、内镜、组织学活动度的相关性（r）。采用Pearson 相关分析NLR、NPR 和炎症指标（ESR、CRP）的相关性（r），当0.8≤r＜1，表示强相关；当0.5≤r＜0.8，表示中等相关；0.3≤r＜0.5，表示弱相关；当r＜0.3，表示无相关性。采用MedCalc 数据分析软件制作ROC 曲线评价NLR、NPR 诊断UC 的效能，计算AUC 及95%CI。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UC 患者基本资料 按照Truelove-Witts 评分对纳入的129 例UC 患者进行临床活动度分组，中度患者最多（59/129，45.74%），其次是轻度（42/129，32.56%）、重度（28/129，21.70%）患者。根据MES 进行内镜活动度分组，其中3 分（58/129，44.96%）和2 分（57/129，44.19%）患者较多，其次是1 分患者（14/129，10.85%），无0 分患者。根据NI 对组织学活动度分组，其中4 级患者最多（61/129，47.29%），其次是2 级（50/129，38.76%）、3 级（15/129，11.63%）患者，再次是1 级（3/129，2.32%）患者，无0 级患者。

2.2 不同活动度UC 患者指标比较

2.2.1 不同临床活动度UC 患者指标比较 随临床活动度增加，UC 患者的ESR、CRP、NLR、NPR 依次升高，且ESR、CRP、NLR、NPR 在不同分组间比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 不同临床活动度UC患者指标比较

2.2.2 不同内镜活动度UC 患者指标比较 随内镜活动度增加，UC 患者ESR、CRP、NLR、NPR 依次升高。MES 1 分、2 分、3 分UC 患者CRP、NLR、NPR 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；MES 3 分患者与1 分、2 分患者ESR 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），MES 1 分与2 分患者ESR 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 不同内镜活动度UC患者指标比较

2.2.3 不同组织学活动度UC 患者指标比较 随组织学活动度增加，ESR、CRP、NLR、NPR 水平依次升高。组织学4 级患者与1、2、3 级患者ESR、CRP 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；组织学3 级患者与1、2 级患者ESR、CRP 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；但组织学1 级患者与2 级患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组织学1、2 级患者分别与3、4 级患者NPR、NLR 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；但组织学1 级患者与2、3、4 级患者NPR、NLR 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 不同组织学活动度UC患者指标比较

2.3 相关性分析 NLR、NPR 与Truelove-Witts 评分，MES、NI 均呈显著正相关（P＜0.01）；NLR 与ESR、CRP均呈正相关（均P＜0.01），分别为中等相关和强相关；NPR 与ESR、CRP 均呈正相关（均P＜0.01），均为强相关。见表4。

表4 NLR、NPR与活动度评分和炎症指标的相关性分析

2.4 NLR、NPR 诊断UC 的临床价值 ROC 曲线分析显示，NLR 诊断UC 的AUC 为0.858，95%CI：0.806～0.900，Z=14.675，P＜0.05；NPR 诊断UC 的AUC 为0.736，95%CI：0.674～0.791，Z=7.310，P＜0.05。NLR 的最佳阈值为1.876，灵敏度和特异度分别为0.806 和0.771，NPR 的最佳阈值为18.186，灵敏度和特异度分别为0.504 和0.833。见图1。

图1 NLR、NPR 诊断UC 的ROC 曲线

3 讨论

血细胞参数相关比值是一种新型的非侵入性血清标志物，被用来评估不同疾病的活动度，因操作简单而受到青睐。常用的血细胞参数比值主要与中性粒细胞、淋巴细胞和血小板有关。中性粒细胞参与并影响机体炎症反应的发生、发展，当聚集于UC 患者肠道损伤黏膜上皮内时可释放炎症因子，加重肠道黏膜损伤及炎症程度，而增加的炎症因子、趋化因子水平又会刺激中性粒细胞的进一步生成，从而进入恶性循环[13]。这些聚集的中性粒细胞还会释放一种内源性抗菌多肽物质，使皮肤及其他组织器官免受致病菌的侵袭，以刺激上皮细胞的转移和增殖，并促进保护性黏蛋白的产生[14]。这也是UC 活动期患者中性粒细胞计数增加的原因。同时有研究表明，淋巴细胞在UC 患者外周血和黏膜层中功能紊乱，主要表现为对丝裂原植物血凝素物质的反应效能下降，绝对数呈下降趋势[15]。使用NLR 可体现UC 患者体内免疫炎症反应的两种途径：即中性粒细胞介导的肠道炎症反应和淋巴细胞介导的免疫调控过程[16]。两种细胞分工性质的不同使NLR 变化具有重要临床意义。

本研究发现随着临床、内镜、组织学活动度增加，UC 患者NLR 水平升高，不同临床、内镜活动度下NLR比较，差异均有统计学意义。可见NLR 可作为区分不同临床、内镜活动度的重要参数。NLR 在组织学1、2级患者与3、4 级患者间比较差异有统计学意义，但1级与2 级患者、3 级与4 级患者之间比较差异无统计学意义。这提示NLR 在组织学分界区的判断能力不敏感。ROC 曲线分析显示，NLR 诊断UC 的AUC 为0.858，最佳阈值为1.876，灵敏度和特异度分别为0.806和0.771。Okba 等[17]研究结果显示NLR 诊断活动度的灵敏度和特异度均为90%，并且NLR 与ESR、CRP 呈正相关性。这一研究结果与Posul 等[16]、Demir 等[15]、田景媛等[18]研究结果一致。董月美等[19]发现NLR 与MES、溃疡性结肠炎内镜下严重程度指数（ulcerative colitis endoscopic index severity，UCEIS）评分呈正相关。本研究发现NLR 与Truelove-Witts 评分、MES、NI、常规炎症指标（ESR、CRP）均存在正相关关系，与上述研究结果一致。

血小板是参与凝血的重要物质，血小板聚集可导致血栓形成。当体内出现急性炎症时，机体会释放相应细胞因子，诱导血小板增多[20]。UC 患者肠道微血栓形成后会释放炎性递质，产生一系列炎症反应，从而加剧肠黏膜缺血状态，并导致肠道不可逆损伤[21]。血小板含有的IL-8 可使中性粒细胞趋化聚集，并释放超氧化物，形成血小板-中性粒细胞聚集体[22]，在活动期UC 患者中呈现增加趋势。中性粒细胞-血小板的相互作用解释了UC 患者血栓形成的高发性，其机制为利用Toll 样受体-4 形成中性粒细胞胞外陷阱。NPR体现了外周血中的中性粒细胞和血小板比例，当疾病爆发时，该比值会上升，可能是中性粒细生成比例更高、生成速度过快造成的，NPR 也因此成为疾病的监测工具。

Yamamoto-Furusho 等[14]发现UC 缓解期患者NPR低于活动期患者，NPR 与MES 有较强相关性，且NPR与CRP、白蛋白、FC 均呈正相关；NPR 评估临床活动度的灵敏度为0.880、特异度为0.635；评估内镜活动度的灵敏度为0.705、特异度为0.618。刘雪冰等[23]发现随着UC 患者活动度增加，NPR 水平也随之升高（P＜0.05）。本研究发现随着临床、内镜、组织学活动度的增加，UC 患者NPR 呈升高趋势，且不同临床、内镜活动度下NPR 比较，差异均有统计学意义。提示NPR 可在一定程度上辅助判断UC 临床、内镜活动度，从而指导临床治疗。本研究还发现NPR 评估组织学活动度时，组织学分级1、2 级患者和3、4 级患者间比较差异有统计学意义，但组织学分级1 级与2、3、4 级患者之间比较差异无统计学意义，这说明NPR 在组织学活动度分界区判断能力稍差。NPR 与ESR、CRP、Truelove-Witts 评分、MES、NI 均存在较强正相关，诊断UC 的AUC 为0.736，最佳阈值为18.186，灵敏度和特异度分别为0.504 和0.833。但有研究发现NPR 对那些临床症状不明显的轻中度UC 患者的诊断意义较大[14]，本研究病例组大部分为轻中度患者，这可能是本研究结果有意义的原因之一。

综上所述，NLR、NPR 可作为临床诊断UC 及判断UC 疾病活动度的辅助指标，与该两项比值相关的资料获取简单、廉价及实用，操作难度系数低，且患者配合度、临床使用价值较大。NLR、NPR 虽然在组织学分级上的区分能力较差，但可准确地评估临床、内镜及组织学的活动度。