基于“肠-肝-脑轴”理论探讨柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的作用机制

范建虎,邓毫斌,唐沛兰

(湖南省中医药研究院附属医院,湖南 长沙 410006)

帕金森病又称特发性帕金森病和震颤麻痹,是一种常见的神经系统和锥体外系疾病,多发于中老年人,男性发病率稍高于女性,患者可出现肌张力增高、静止性震颤、姿势不稳、动作迟缓及减少等表现。由于该疾病属于全身性疾病,若未及时进行有效治疗,随着病情进展,还可导致外周免疫细胞以及其他组织器官出现损伤。帕金森病的发病机制至今未有定论,但普遍认为其与氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白(α-Syn)聚集以及神经炎症有关[1]。近年来,越来越多的研究证明肠道菌群与帕金森病、抑郁症、自闭症等中枢神经精神系统疾病的发病高度关联,脑肠轴理论研究逐步成为了这一疾病研究领域的新兴方向[2-3]。帕金森病在中医属“颤证”范畴,因中年以后阴气自半,脏腑气血亏虚,即肝肾阴亏,精血俱耗,肾水不能涵养肝木,风阳内动,颤抖震摇,或气血亏虚,筋脉失养,拘急僵直,均可发为本病,临床上多以滋阴补肾、柔肝息风治疗原则进行辨证治疗[4-5]。本研究基于“肠-肝-脑轴”理论,观察了柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的疗效,并探讨了可能作用机制,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《国际运动障碍疾病协会帕金森病诊断新标准(2015)解读》[6]中关于帕金森病的诊断标准;中医辨证分型参照中华全国中医学会老年医学会“中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)”[7]中的肝肾阴虚型;②年龄在50～70岁;③入院前未服用过其他药物。

1.2排除标准 ①患有认知或精神障碍等疾病,无法进行正常沟通者;②合并其他严重器质性疾病者;③对左旋多巴、苄丝肼或赋形剂过敏等过敏者;④不主动配合,中途退出者。

1.3一般资料 选取湖南省中医药研究院附属医院脑病科2018年10月—2020年2月收治的肝肾阴虚型帕金森病患者62例作为研究对象,采用数字奇偶法将患者分为对照组31例和观察组31例。对照组中男16例,女15例;年龄(58.4±7.6)岁;病程(3.63±0.76)年。观察组男14例,女17例;年龄(58.5±3.4)岁;病程(3.66±0.83)年。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究已取得患者与家属同意以及本院医学伦理委员会批准。

1.4治疗方法 对照组患者采用多巴丝肼片(上海罗氏制药有限公司,国药准字H10930198,规格:0.25 g/片)治疗,在饭前1 h或者饭后2 h口服,具体服用剂量需根据患者病情情况而定,初始剂量一般为62.5～125 mg,每天2～3次,服用总量每天控制在400 mg以内。观察组患者在对照组治疗基础上给予柔肝通络汤治疗,方药组成:枸杞、葛根、丹参各30 g,白芍、大伸筋、豨莶草、山楂、桑椹各15 g,天麻、地龙、蝉蜕各10 g,女贞子10 g由本院中药房煎成汤剂,每日1剂,分早晚服。2组患者均治疗1个月。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 根据文献[1]内容进行评定,将主要临床症状,包括行走时上肢摆动、步态、姿势、震颤、强直、面容、双手动作减少、坐起立运动、自我照顾、言语分为4个等级,重度不正常记3分,中度不正常记2分,轻度不正常记1分,根据患者主要临床症状的减分率进行临床疗效评定,减分率>60%为显效,减分率在30%～60%为有效,减分率<30%为无效,总有效=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.2肠道菌群情况 采集2组患者治疗前与治疗1个月后的少量粪便,使用厌氧菌稀释液进行稀释,然后取不同稀释度的标本液分别涂抹至乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌以及肠杆菌的培养基中,放入37 ℃培养箱内培养(乳酸杆菌和双歧杆菌培养48 h,酵母菌和肠杆菌培养24 h),计算培养基上生长的菌落数。

1.5.3血清5-羟色胺(5-HT)、α-Syn水平 于治疗前后清晨取患者空腹静脉血,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定5-HT、α-Syn水平,操作步骤严格按照说明书进行。

1.5.4中医证候积分 参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[7]中“中医老年颤证功能障碍记分法”及 《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中有关症状评分法,对手部动作迟缓、姿势、颈肩僵直、肢体拘痉、面容、言语恶心呕吐、失眠多梦等症状进行评分,依据其严重程度记1,2,3分,正常记0分。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 对照组临床总有效率为80.7%,观察组为96.8%,观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗1个月后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后肠道菌群情况比较 2组患者治疗前肠道微生物菌群含量比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后,观察组患者乳酸杆菌,双歧杆菌含量均明显增高,酵母菌、肠杆菌含量均明显降低,且观察组菌群含量变化较对照组更明显,差异均有统计学意义(P均<0.05);对照组治疗后各菌群含量未见明显变化(P均>0.05)。见表2。

表2 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后肠道微生物菌群含量

2.32组治疗前后血清5-HT、α-Syn水平比较 2组患者治疗前血清5-HT、α-Syn水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后观察组患者血清 5-HT水平明显升高,α-Syn水平明显降低,且观察组5-HT水平明显高于对照组,α-Syn水平明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05);对照组治疗前后5-HT、α-Syn水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组肝肾阴虚型帕金森病患者血清 5-HT、HIS水平比较

2.42组治疗前后中医证候积分比较 2组患者治疗前中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组患者中医证候积分明显低于治疗前及对照组(P均<0.05);对照组治疗前后中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后中医证候积分比较分)

3 讨 论

帕金森病常见于中老年人,病势缠绵,严重影响患者生活质量。目前帕金森病发病机制尚未完全明了,但一致认为该病是多因素交互作用所致。除基因突变导致少数患者发病外,基因易感性可使患病率增高,但并不一定发病,只有在神经系统老化、环境因素等因素共同作用下,通过氧化应激、蛋白酶体功能障碍、线粒体功能紊乱、炎性和(或)免疫反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制导致黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失,才会导致发病[9]。帕金森病在发病过程中由于有多种因素参与,故在治疗时单纯采用常规西医治疗只能改善症状,不能阻止病情发展。目前该病临床治疗多以左旋多巴制剂替代治疗为主,但长期用药效果会逐渐降低,并容易诱发精神障碍、运动功能异常等不良反应[10-11],故而寻找疗效满意、不良反应小的中医药治疗方法是神经科学领域重要研究方向。

中医学认为,帕金森病属“颤证”范畴,病位在脑,并与肝肾二脏密切相关。明代孙一奎《孙氏医术三种》中记载:“颤振者,手足动摇,若抖擞之状,筋脉不能约束,而莫可任持,则为风之象也。”认为颤振病机乃“木火上盛,肾阴不足,上实下虚,痰火为实,肾亏为虚”。患者年老体弱,肾精渐亏,母病及子,肾水不能滋养肝木,肝阴肝血亏虚,血络筋脉失于濡养,筋急不柔则出现筋脉挛急、关节屈伸不利、摇动震颤之象,治疗多从滋补肝肾、柔肝舒筋、息风通络着手[12-13]。本研究所用柔肝通络汤方中熟地补血养阴,填精益髓,枸杞补肝肾、益精气、强筋骨,二药合用为君药;白芍、葛根敛阴柔肝、舒筋缓急,大伸筋、豨莶草通经活络,天麻、地龙、蝉蜕息风止痉、化痰通络为臣药;丹参、山楂活血化瘀为佐。诸药合用,正中病机。

“肠-肝-脑轴”是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统,并涉及神经通路、免疫和内分泌机制。“肠-肝-脑轴”理论认为大脑的生理病理改变与胃肠的生理病理变化存在紧密联系,胃肠道与大脑进行着更加密切、复杂的“互动”。多数研究者们认为在肠脑轴双向信息交流中,肠道微生物菌群发挥着重要作用[14-15]。肠道菌群可影响大脑功能及情绪行为,焦虑抑郁障碍及帕金森病等多种神经系统疾病均与肠道微生物菌群失调密切相关[16]。

α-Syn是一种分子量小的蛋白质,其基因可编码140种氨基酸,在大脑皮质、小脑、丘脑、海马、黑 质、嗅球及神经元在内的各种细胞中均有表达,并参与多种神经系统退行性病变的发生与进展。帕金森病典型的病理学特征为脑黑质-纹状体区中α-Syn的异常聚集, 诱发多巴胺能神经元死亡。然而, 随着研究的深入, 发现在α-Syn介导下星形胶质细胞功能异常破坏血脑屏障和小胶质细胞介导下释放炎性因子与帕金森病的发病机制有关[17]。5-HT是一种重要的神经递质,广泛参与调节人类的情感和各种行为,5-HT水平异常与多种精神神经疾病密切相关。有研究指出,在帕金森病患者中,大脑中缝背核及血清中的5-HT均出现轻到中度的降低,且持续的5-HT降低可增加抑郁症状的发生率[18]。

本研究基于“肠-肝-脑轴”理论探讨了柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的疗效及作用机制,结果发现,治疗后观察组患者的总有效率高于对照组,肠道菌群改善情况均优于对照组,血清 5-HT水平高于对照组,α-Syn水平及中医证候积分均低于对照组。提示采用柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病临床疗效更佳,能明显改善症状,其作用机制可能与调节肠道菌群和脑肠轴功能有关。但本研究样本量少,来源对象较为单一,治疗时间短,研究结论有待进一步论证,以为临床提供更高级别的循证医学证据。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。