扶正消瘤片对胃癌术后化疗患者免疫功能、营养状况及生活质量的影响

陈希琦,解广东,荣宝海,朱 勇,王 猛,周永坤,丁 建

(山东中医药大学附属医院,山东 济南 250014)

我国胃癌发病率居全球首位,且大多数诊断时已经处于进展期,在进行年龄标准化后,5年的生存率仅为27.4%[1]。手术和术后放化疗是主要的治疗方式,但总体疗效不尽如人意。伴随着诊疗技术的进步,我国胃癌年病死率有所下降,由3.8%降至2.4%[2]。肿瘤的切除和消化道重建影响术后的饮食和营养摄入[3],而全身化疗在杀灭肿瘤细胞的同时,因药物的细胞毒性也引起各种化疗不良反应,造成患者胃肠道功能、免疫功能紊乱及生活质量下降等,而机体的免疫功能和营养状态是影响临床预后的重要因素[4-5]。因此如何改善胃癌术后化疗患者的免疫功能、营养状态及减少不良反应,从而提高生活质量可能是改善进展期胃癌预后的关键。本研究探讨了扶正消瘤片对气虚血瘀型胃癌术后化疗患者免疫功能、营养状态、化疗不良反应及生活质量的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照国家卫生健康委颁布的《胃癌诊疗规范(2018版)》[6],病理分期参照美国癌症联合委员会(AJCC)颁布的国际TNM分期标准(第8版),依据临床表现、影像学检查、病理学检查等证实为胃癌。

1.1.2中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]相关标准,辨证为气虚血瘀型:气短、乏力、自汗、神疲、胃脘饱胀、食少纳差、舌紫暗,痛有定处、刺痛等。

1.2纳入标准 ①符合胃癌诊断和分期标准,并已行胃癌根治术;②有口服或静脉化疗适应证,实验室检查符合化疗条件;③术前未接受过其他抗癌治疗;④体力状态评分(KPS评分)≥70分;⑤预计生存期≥6个月;⑥心电图、血常规、肝肾功能、凝血功能等无明显异常,无出血倾向;⑦无其他恶性肿瘤病史;⑧自愿签署知情同意书,依从性好,同意随访。

1.3排除标准 ①入组前曾接受放疗或化疗等治疗;②无法经口进食或服药者;③目前有难以控制的感染,或合并其他恶性肿瘤者;④合并严重的心、脑、肝、肾等其他系统疾病者;⑤合并严重的精神或神经系统疾患,或其他不适宜参加本研究的因素;⑥怀疑或确有吸毒、药物滥用、酗酒者。

1.4一般资料 收集2019年10月—2021年10月在山东中医药大学附属医院行胃癌手术并规律化疗的气虚血瘀证患者60例,因影响分组因素较多,故采用最小随机化分组,分为治疗组30例和对照组30例。对照组中男21例,女9例;年龄(60.5±9.3)岁;TNM分期为ⅡA期3例,ⅡB期4例,ⅢA期9例,ⅢB期8例,ⅢC期6例;病理分型:中分化腺癌7例,中低分化腺癌9例,低分化腺癌13例,印戒细胞癌1例;体质指数(BMI)(23.45±1.32)kg/m2。治疗组中男22例,女8例;年龄(58.0±13.0)岁;TNM分期为ⅡA期2例,ⅡB期5例,ⅢA期7例,ⅢB期11例,ⅢC期5例;病理分型:高分化腺癌2例,中分化腺癌5例,中低分化腺癌7例,低分化腺癌15例,印戒细胞癌1例;BMI(23.67±1.21)kg/m2。治疗前2组基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经山东中医药大学附属医院伦理委员会审核通过[(2017)伦审第(024)号-KY]。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 采用OLF方案化疗:第1天予奥沙利铂(山东罗欣,国药准字H20123346)130 mg/m2静脉滴注,第1～5天予左亚叶酸钙(齐鲁制药,国药准字H20100155)100 mg/m2和氟尿嘧啶(上海旭东海普,国药准字H31020593)500 mg/m2静脉滴注,21 d为1个周期,治疗6个周期。

1.5.2治疗组 化疗方案同对照组,同时予扶正消瘤片(山东中医药大学附属医院自制药,主要由黄芪、白术、太子参、茯苓、薏苡仁、猫爪草、白花蛇舌草、土鳖虫、蜈蚣、全蝎等组成,鲁药制字 Z01080485,规格:0.3 g×100 片/瓶)口服,每次10片,每日3次。21 d为1个周期,连续服用6个周期。

1.6观察指标

1.6.1免疫功能 治疗前后采用流式细胞仪检测2组患者T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、Th17、调节性T细胞(Treg)、自然杀伤细胞(NK)比率;采用放射免疫分析法检测2组患者外周血IgA、IgG、IgM水平。

1.6.2营养状况 使用主观整体营养评价量表(Scored Patient-Generated Subjective Global Assessment,PG-SGA)[8]对2组患者化疗前后营养状况进行评估。此表分为两部分,第一部分由患者填写,主要包括体重变化、饮食摄入、症状、活动能力和运动功能等;第二部分由医务人员填写,包括年龄、代谢、体格检查等,总分范围在0～35分之间,得分越高代表营养状况越差[9]。根据评分不同,可分为营养良好(0～1分)、可疑或中度营养不良(2～8分)、重度营养不良(≥9分),同时监测患者BMI、血清前白蛋白水平。

1.6.3体力 按照KPS分级标准,评估2组患者体力改善情况。显效:治疗后KPS评分比治疗前提高20分以上;有效:治疗后KPS评分比治疗前提高10分;稳定:治疗后KPS评分比治疗前提高不足10分或无变化;无效:治疗后KPS评分比治疗前下降。

1.6.4生活质量 治疗前后应用肿瘤患者生活质量(QLQ-C30)量表评估2组患者生活质量,该量表包括功能维度(躯体、角色、认知、情绪、社会、总体健康状况)、症状维度(疲乏、疼痛、恶心呕吐、气促、失眠、食欲、便秘、腹泻、经济状况),前者评分为各个维度之和除以6,评分越高提示生活质量越高;后者为症状条目之和除以9,评分越低提示生活质量越高。

1.6.5不良反应 按照常见毒性标准(Common Toxicity Criteria,CTC)3.0版抗癌药物不良反应分级标准分为5级,骨髓抑制、恶心、呕吐、肝肾功能异常、周围神经毒性按 0 度(无)、Ⅰ度(轻度)、Ⅱ 度(中度)、Ⅲ度(重度)和Ⅳ度(极重度)进行分级。

2 结 果

2.12组治疗前后T细胞亚群比较 治疗后,2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高,CD8+较治疗前降低,差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显高于对照组,CD8+明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组胃癌术后气虚血瘀证患者治疗前后T细胞亚群比较

2.22组治疗前后NK细胞比率、Th17比率、Treg比率及Th17/Treg比较 治疗后治疗组NK细胞比率明显高于治疗前(P<0.05),对照组NK细胞比率较治疗前略升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组Th17、Treg比率及Th17/Treg均明显低于治疗前(P均<0.05),治疗组Th17、Treg比率及Th17/Treg均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组胃癌术后气虚血瘀证患者治疗前后NK细胞、Th17、Treg、Th17/Treg细胞比率比较

2.32组治疗前后免疫球蛋白水平比较 治疗后2组患者外周血IgA、IgG、IgM水平均有不同程度的下降(P均<0.05),但治疗后治疗组IgA、IgG、IgM水平均明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后营养状况情况比较 治疗后2组营养评分均较治疗前明显升高,但治疗组营养评分明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05);治疗后2组营养不良例数均较治疗前明显增加,但治疗组显著少于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05);治疗后2组前白蛋白、BMI均较治疗前明显下降,但治疗组明显高于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组胃癌术后气虚血瘀证患者营养状况比较

2.52组KPS体力改善情况比较 与对照组相比,治疗组治疗后体力状况明显改善,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组胃癌术后气虚血瘀证患者KPS评分疗效比较 例(%)

2.62组治疗前后生活质量评分比较 治疗后2组功能维度评分与治疗前比较均明显升高(P均<0.05),且治疗组功能维度评分明显高于对照组(P<0.05)。治疗后2组症状维度与治疗前比较均有不同程度的降低(P均<0.05),且治疗组症状维度评分明显低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组胃癌术后气虚血瘀证患者生活质量评分比较分)

2.72组不良反应比较 Ⅲ、Ⅳ度不良反应在治疗过程中较少见,治疗组恶心呕吐、骨髓抑制反应均明显轻于对照组(P均<0.05),其他各项指标与对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表7。

表7 2组胃癌术后气虚血瘀证患者不良反应比较 例

3 讨 论

根治性手术是目前唯一可能治愈胃癌的方式。随着手术技术日新月异,耗材及设备日益更新,为复杂根治性手术及消化道重建提供了更好的便利,并降低手术并发症发生率。各种消化道重建方式能够最大限度地保证患者的胃肠生理功能[9],但对个体来说手术依然是巨大的损伤。手术创伤给机体带来长期应激反应,以及消化道重建后胃肠道功能紊乱,从而出现反流、吸收障碍及体重下降等临床表现,降低了患者的免疫功能及生活质量。同时术后化疗药物主要以细胞毒性为主,可以杀灭肿瘤细胞、肿瘤微小灶,促进细胞凋亡,降低术后复发和转移的概率,但化疗药物对正常组织细胞同样存在较大毒副作用,对造血系统、消化系统、神经系统、循环系统等均有不良影响,可抑制患者的免疫功能,甚至部分患者无法耐受,从而影响预后及降低患者生活质量。因此降低手术、化疗治疗带来的不良影响,对改善患者预后具有极其重要的意义。

中医学认为胃癌以脾气亏虚为本,瘀血、癌毒为标,脾气亏虚是胃癌术后的病机关键。该病病位在胃,癌毒聚集于此,中土受损,水谷受纳腐熟功能失常,气血生化乏源,手术为祛邪攻伐之道,切除癌肿胃体,同时也会造成气血损伤,血脉受阻,从而产生病理性的瘀血。瘀血久存,新血不生,中焦脾胃运化受纳水谷的功能降低,影响气血生化及运行,整个机体都得不到后天精气的供给,导致长期疲惫虚弱、正气不足。手术虽然切除癌肿,但无形之癌毒往往难以完全祛除,留滞于脏腑经脉之间,成为复发转移的隐患。目前中医药将化疗药物归属于“热毒”“药毒”范畴[10],长期化疗对阴血津液造成损害,阴阳失衡,加重正气亏虚。如人体正气充足,压制癌毒并可祛邪外出,减轻化疗药毒作用,则肿瘤无复发转移之虞,甚至可带瘤长期生存。因此胃癌术后扶助正气、祛瘀解毒是主要的治疗原则。

扶正消瘤片是我院长期应用于临床的中药自制剂,方中黄芪、茯苓、白术、薏苡仁、太子参等健脾益气,养阴清热,白花蛇舌草、猫爪草等清热解毒抗癌,蜈蚣、全蝎、土元等祛瘀通络。全方共奏健脾益气、化瘀解毒之功。现代研究也发现,黄芪中的有效成分黄芪多糖可以提高机体免疫功能[11],改善胃癌患者术后化疗期间的营养状态[12];体外实验发现黄芪多糖可以抑制胃癌细胞增殖、干扰细胞周期并诱导凋亡[13];可以抑制胃癌细胞的上皮-间充质转化,从而抑制胃癌转移[14];还可以抑制耐药相关基因MDR1和凋亡蛋白Survivin、XIAP表达,从而抑制胃癌耐药,提高化疗效果[15]。百花蛇舌草总黄酮同样能够有效诱导胃癌细胞凋亡[16],对MFC胃癌小鼠同样表现出良好的抑瘤及调节免疫的作用[17]。虫类药物在治疗胃癌中具有抑瘤、抑制侵袭转移的作用[18]。

本临床研究结果显示,治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及IgA、IgG、IgM水平均高于对照组,Treg、Th17/Treg均低于对照组,提示扶正消瘤片能够改善胃癌术后患者细胞及体液免疫功能,调控Th17/Treg失衡,可能起到阻止肿瘤细胞免疫逃逸的作用。同时对化疗增效减毒,可明显改善患者体力、营养状态及生活质量。但药物具体的作用机制尚不明确,可进一步通过实验研究来证实扶正消瘤片组方或其有效成分调控免疫及抑制肿瘤耐药的机制。

综上所述,扶正消瘤片联合化疗能够调节胃癌术后气虚血瘀型患者免疫功能,改善免疫失衡,降低营养不良风险,减少毒副反应,提高患者生活质量,值得临床推广应用。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。