参芪归血汤配方颗粒联合化疗对SQBD型晚期NSCLC患者血清GM-CSF、G-CSF及免疫指标的影响

许青云 董海华 *

（1 南京中医药大学附属南京医院南京市第二医院，江苏 南京 211113；2 南通大学附属医院分院南通市老年康复医院，江苏 南通 226001）

肺癌起源于肺部支气管黏膜或腺体，分为小细 胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），是对人类生命健康构成威胁较大的恶性肿瘤（malignant tumor，MT）之一[1]，其危害程度不容小觑。NSCLC是肺癌中的高发类型，占80%左右。长春瑞滨联合顺铂的NP化疗方案是目前临床一线针对NSCLC患者术后或无手术指征患者的主流方案。但临床化疗后出现的各种不良反应，尤其是严重的骨髓抑制导致患者临床化疗依从性下降，影响了化疗效果。可见，临床针对非小细胞肺癌患者化疗治疗有明显的局限性。骨髓抑制是肺癌化疗后最常见的不良反应，传统中医学虽没有明确的相关概念，但患者主要表现出来的气短、乏力、食欲减退、精神恍惚、心悸、失眠、头晕眼花，以及面色苍白或萎黄、自汗、舌淡、苔薄白、脉细等中医临床症状，属于气血亏虚证（syndrome of qi and blood depletion，SQBD）特征。大量文献研究提示中药辅助治疗对肺癌患者化疗后不良反应有较好的治疗作用[2-3]。本研究通过在SQBD型晚期NSCLC患者NP化疗方案中，辅助加服参芪归血汤配方颗粒联合治疗，考察患者血清中GM-CSF、G-CSF及免疫指标水平等的变化情况，总结并提出了SQBD型晚期NSCLC患者临床化疗方案改进和优化的中医药解决策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从医院信息系统筛选出2020年7月至2021年12月期间，我院血液肿瘤科、消化肿瘤科收治的84例SQBD型晚期NSCLC患者作为研究对象，据不同治疗方案分为对照组、观察组。对所有入组患者进行KPS（Karnofsky performance status，KPS）评分[4]。对照组42例，其中女性24例，男性18例；年龄38～81岁，年龄均值（54.38±9.46）岁；病程1.1～2.3年，病程均值（1.73±0.51）年；KPS评分均值（64.75±5.94）分。观察组42例，其中女性25例，男性17例；年龄39～82岁，年龄均值（54.92±10.15）岁；病程1.2～2.4年，病程均值（1.75±0.52）年，KPS评分均值（63.83±7.09）分。两组晚期NSCLC患者一般资料差异比较，均不具统计学意义（性别χ2=0.132，P=0.774；年龄t=0.185，P=0.874；病程t=1.135，P=0.285；KPS评分t=0.692，P=0.582）。本研究已获我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①参与研究患者必须满足《临床诊疗指南：肿瘤分册》[5]NSCLC诊断标准和《中医病证诊断疗效标准》[6]相关中医SQBD诊断标准，且临床肿瘤分期为Ⅲ期或Ⅳ期。②未接受过手术治疗，且近期没有接受过放化疗者。③入组前患者无严重肝、肾功能病变。④经基因检测，结果显示EGFR基因片段呈阴性、ALK呈阴性者[7]。⑤无化疗禁忌证者。⑥临床病历资料无缺项者。⑦KPS评分≥60分者。⑧临床预计生存期（expected survival）＞3个月者。⑨已清楚本研究全部内容，自愿签署知情同意书者。

1.2.2 排除标准 ①无法正常交流或者沟通困难者。②合并患有其他MT者。③伴有严重感染者。④怀孕期或者哺乳期者。⑤临床治疗不能积极配合，依从性差者。⑥研究期内发生严重不良反应，导致治疗疗程无法延续者。⑦因突发因素中途中断治疗疗程者。

1.3 方法 对照组化疗过程中给予NP方案治疗，第1天、第8天给予酒石酸长春瑞滨注射液（规格：1 mL∶10 mg；江苏豪森药业；国药准字：H20 041149；批号：603200519），用125 mL生理盐水溶解，给药剂量为30 mg/ m2，静脉滴注，20 min内完成；顺铂注射液（规格：6 mL∶30 mg；江苏豪森药业；国药准字：20 040813；批号：601200410）用250 mL 5%葡萄糖溶解，剂量按25 mg/m2，静脉滴注给药，3 h完成，每周期前3 d用药，3周为1个化疗疗程，共计观察研究2个疗程。观察组在对照组的基础上每日加服参芪归血汤配方颗粒1剂。组方为当归30 g、熟地15 g、黄芪30 g、党参30 g、女贞子15 g、白芍10 g、川芎15 g、淫羊藿20 g、菟丝子15 g、枸杞15 g、陈皮6 g、生姜3片、炒白术10 g、蜜甘草6 g。每剂配方颗粒用开水溶解成300 mL左右，分2次服用，本研究用配方颗粒由江阴天江药业有限公司提供。观察评价疗程同对照组。

两组化疗前和化疗期间，依据心电监测、外周血细胞检查、肝功肾功检查等评估患者病情，按临床需要给予常规的止吐治疗、水化治疗和保胃护肝治疗等基础性治疗。两组均预防性给予PE-GrhG-CSF（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液）（规格：3.0 mg，齐鲁制药有限公司，国药准字：S20150013，批号：202004072KCH），剂量按100 μg/kg，每周期化疗24 h后，皮下注射给药，每周期用药1次。

1.4 观察指标 ①外周血细胞检查：本研究主要考察WBC、HGB、PLT和Neu（白细胞、血红蛋白、血小板和中性粒细胞）水平。②免疫检测：用流式细胞术检测T淋巴亚群细胞参数，求CD4+/CD8+值；用散射免疫比浊试验检测IgG、IgA和IgM参数。③肿瘤标志物检测：用化学发光法检测CEA和CA125肿瘤标志物水平。④血清GM-CSF、G-CSF检测：分别于研究前和研究后用ELISA法检测两组患者血清样本。⑤KPS评分：KPS的得分可以从0～100分不等，得分较高表示患者的健康情况较佳，得分增加值达到10分及10分以上者为改善；得分减少值达到10分及10分以上为降低；得分波动范围不足10分（增加值或减少值小于10分）为稳定[8]。⑥不良反应发生率：在研究结束后清晨，抽取两组患者空腹静脉血3 mL，检测患者肝、肾功能。依据《WHO癌症治疗结果报告手册》[9]实体肿瘤不良反应标准，研究完成后对两组恶心呕吐、便秘、外周血细胞参数异常（包括WBC、HGB、PLT和Neu）、肝肾功能异常等不良反应进行评估。记录并统计研究完成后两组发生上述不良反应的人次数。⑦化疗疗效评价：根据WHO实体肿瘤疗效评价标准，化疗的疗效可以分为4种：CR（肿瘤病灶消除）、PR（缩小＞1/2）、SD（缩小＜1/2或扩大＜1/4）及PD（增加＞1/4或出现新的病灶）[10]。

1.5 统计学方法 本研究使用SPSS 22.0作为分析工具，用（）表示计量数据，并进行t检验。用例数、率[n（%）]表示计数数据，进行χ2检验。P＜0.05，为两组比较结果有显著性差异。

2 结果

2.1 两组实际完成临床研究情况比较 对照组发生1例因中途中断治疗而脱落情况，实际完成41例；观察组发生1例严重不良反应，导致治疗疗程无法延续和死亡病例1例，共计2例脱落情况，实际完成40例。

2.2 两组外周血细胞参数水平比较 第8、22、36天节点，两组外周血细胞中的WBC、HGB、PLT和Neu参数水平与研究前组内比较均下降（P＜0.05），且在3个时间节点上观察组上述4个参数皆明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组外周血细胞参数水平比较（）

表1 两组外周血细胞参数水平比较（）

2.3 两组免疫指标参数水平比较 T淋巴细胞亚群参数（除CD8+）、CD4+/CD8+比值及免疫球蛋白参数，在研究前后组内比较，对照组显著下降，而观察组显著上升（P＜0.05）；研究后组间比较上述几项观察组均明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组免疫指标参数水平比较（）

2.4 两组肿瘤标志物参数水平比较 研究前后组内比较两组CEA和CA125参数水平均下降（P＜0.05）；研究后组间比较观察组CEA和CA125参数水平均低于对照组，且观察组CEA和CA125研究前后差值大于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组CEA、CA125水平比较（）

表3 两组CEA、CA125水平比较（）

2.5 两组血清GM-CSF、G-CSF水平比较 研究前后组内比较，两组GM-CSF、G-CSF水平下降（P＜0.05），研究后两组GM-CSF、G-CSF水平组间比较，观察组高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组GM-CSF、G-CSF水平比较（）

表4 两组GM-CSF、G-CSF水平比较（）

2.6 两组KPS评分及KPS改稳率比较 研究前后组内比较对照组KPS评分明显下降，观察组则显著上升（P＜0.05），且研究后观察组KPS评分及其改稳率大于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组KPS评分及KPS改稳率比较

2.7 两组不良反应发生率比较 研究后，观察组恶心呕吐、便秘、WBC降低、HGB降低、Neu减少的不良反应发生率较对照组明显减少（P＜0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较[n（%）]

2.8 两组化疗疗效比较 观察组化疗总有效率高于对照组（χ2=9.584，P＜0.05）。见表7。

表7 两组化疗疗效比较[n（%）]

3 讨论

肺癌为呼吸系统常见MT，近年发病率持续升高，临床预后不理想。从中医学角度看，肺属于人体五脏之一，人体气血生化与五脏的功能密切相关。化疗药属于峻烈的药毒（外邪），其入侵人体后，对患者肿瘤细胞发起猛烈进攻的同时，也同样损伤了人体的五脏。五脏受损，精血互化失能，气血生化无源，临床上晚期NSCLC患者化疗后最常出现SQBD，中医临床治则理当紧抓气和血两个主要矛盾，通过补气和养血，迅速恢复患者气血不足状态，从而达到正气存内，邪不可干这一目标。参芪归血汤配方颗粒组方在四君子汤[11]和四物汤[12]基础上巧妙加裁，精心配伍，诸药协同增效，共奏补气养血之功。

本研究第8、22、36天组间比较，观察组外周血细胞中的WBC、HGB、PLT和Neu四个指标参数水平均显著高于对照组；观察组血清GM-CSF、G-CSF水平大幅超过对照组；观察组化疗总有效率显著优于对照组。提示观察组加服参芪归血汤配方颗粒后，可明显干预和减轻骨髓抑制现象，患者SQBD症状得到了有效缓解。这与陈皎皎[13]等人针对肺癌化疗患者使用四君子汤加味治疗，观察其骨髓抑制作用机制的研究结果十分相似。另外陈鑫丽[14]等人针对气阴两虚型中晚期肺癌化疗患者使用四君子汤加减治疗，观察骨髓抑制影响及其机制的研究也得到了相似的结果。上述研究结论表明，本研究观察组实施参芪归血汤配方颗粒联合给药后，患者骨髓抑制现象得到显著缓解和改善，可能与参芪归血汤配方颗粒组方中四君子汤组份药物提高患者血清中GM-CSF和G-CSF水平的作用机制有关。

本研究观察组T淋巴亚群细胞、免疫球蛋白Ig水平及CD4+/CD8+值呈显著上升趋势，与对照组3项均呈下降趋势截然相反；且组间比较，观察组上述3项均显著优于对照组，提示观察组加服参芪归血汤配方颗粒后患者免疫力明显提高，免疫功能下降趋势得到扭转。这与杨晓晴针对肺癌放疗患者应用黄芪人参陈皮四物汤的临床观察研究所得结论一致[15]。以上研究结果揭示本研究观察组加服参芪归血汤配方颗粒能促进和提高患者免疫功能，可能与参芪归血汤配方颗粒组方中四物汤组份药物调节患者体内T淋巴亚群细胞和Ig水平有关。

肿瘤标志物检测对评估临床治疗疗效具有重要作用。CEA、CA125为临床肺癌诊断检测的常见肿瘤标志物[16]。本次临床研究发现，与对照组相比，观察组肿瘤标志物水平有着更为显著的下降；观察组KPS评分更为突出；观察组KPS改稳率更为优秀。这都表明，联用参芪归血汤配方颗粒给药方案的观察组患者肿瘤负荷得到明显缓解，生活质量也有了显著提升，获得了更好的治疗效果。研究后观察组部分不良反应发生率较对照组也有明显下降，说明联用参芪归血汤配方颗粒给药方案可降低部分化疗不良反应的发生率，提升患者对化疗治疗的耐受能力，提高临床化疗疗效。

综上所述，本研究揭示，参芪归血汤配方颗粒联合化疗的中西联合给药方案对SQBD型晚期NSCLC患者化疗治疗更具优势，对患者血清GM-CSF、G-CSF及免疫指标水平有调节作用，能促进肿瘤标志物水平下降。联用参芪归血汤配方颗粒给药方案能从补气、养血两个方面，改善晚期NSCLC患者的SQBD症状，从而提升患者生活质量，降低部分不良反应发生率，提高临床化疗疗效，值得推广应用。