极低出生体质量儿脑室内出血的危险因素分析

郝萌萌,魏裔君,周恒,王昭睿,高雁翎

随着医学诊疗技术的进步,极低出生体质量儿(very low birth weight infant, VLBWI)存活率逐年上升,但由于VLBWI神经系统发育不成熟,所以其发生脑室内出血(intraventricular hemorrhage,IVH)的风险仍很高。据统计,IVH发生在20%～40%的VLBWI[1]。近年来,由于VLBWI护理技术的进步,IVH的发病率有所下降,但病例的绝对数量仍然很高[2],而且VLBWI所承受的由于神经发育异常带来的负担也越来越大[3]。最新研究[4]表明,I度和II度IVH远期预后并不理想,因为与没有IVH的儿童相比,这部分儿童发生中重度神经发育障碍的概率更高,而且这些后果会延伸到儿童至青少年时期。因此,本文通过分析本院近4年VLBWI脑室内出血的高危因素,为临床早期预防IVH、降低VLBWI神经系统后遗症的发生率提供参考和指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年7月—2022年6月我院NICU住院的VLBWI,共206例。根据头颅影像学检查是否发生IVH,分为出血组和未出血组。纳入标准:(1)胎龄<37周,1 000 g≤出生体质量<1 500 g;(2)出生12 h内转入NICU;(3)住院期间至少有一次头颅彩超或头颅核磁检查结果。排除标准:(1)先天畸形;(2)自动出院或放弃治疗。本研究通过我院医学伦理委员会批准(伦理审批号:2022101),回顾性研究豁免家属知情同意。按照上述标准,剔除24例,最终纳入182例。

1.2 方法 通过单因素分析比较2组患儿以下临床资料:(1)母亲孕期情况:母亲年龄、孕期合并症及产前干预措施;(2)基本情况:出生胎龄(gestational age,GA)、性别、出生体质量、Apgar评分、分娩方式等;(3)治疗经过及合并症:新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome of newborn, NRDS)分级、呼吸机应用时间、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)及败血症等。将差异有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归分析,分析VLBWI患儿发生IVH的危险因素,绘制ROC曲线,探讨对IVH的预测价值。

1.3 相关定义诊断标准 (1)IVH的诊断标准按照Papile标准进行分度[5];(2)败血症定义参考《新生儿败血症诊断及治疗专家共识(2019版)》[6];(3)NRDS分级、新生儿肺出血、PDA定义参照《实用新生儿学》[7]。

2 结果

2.1 患儿一般情况及IVH发生情况 182例患儿中,其中男105例,女77例;顺产分娩37例(20.33%),剖宫产出生145例(79.67%),平均出生体质量(1 327±134)g。出生体质量≤1 250 g者占32.4%(59例),1 250～1 499 g者占67.6%(123例)。胎龄(30.81±1.61)周,其中≤30周占32.4%(59例),>30周占67.6%(123例)。182例患儿IVH的发生率是19.23%(35例),其中Ⅰ～Ⅱ度28例(80%),Ⅲ-Ⅳ度7例(20%);出血组患儿出生胎龄(30.29±1.64)周,平均出生体质量(1348±126)g。胎龄≤30周(27.5～30周)的早产儿IVH的发生率是30.51%(18/59),出生体质量≤1 250 g的早产儿IVH的发生率为20.34%(12/59)。

2.2 VLBWI脑室内出血危险因素的单因素分析 胎龄越小、1分钟Apgar评分≤7′发生IVH的风险增加(P<0.05);母亲剖宫产分娩、妊娠期高血压、产前全疗程应用地塞米松的VLBWI发生IVH的风险降低(P<0.05);NRDS 3～4级、败血症、机械通气时间≥7 d的VLBWI发生IVH的风险增加(P<0.05)。见表1。

表1 VLBWI脑室内出血危险因素的单因素分析

2.3 VLBWI脑室内出血危险因素的多因素Logistic回归分析 以VLBWI是否发生脑室内出血作为因变量,将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量(自变量赋值见表2),进行多因素Logistic回归分析。结果显示,母亲产前应用全疗程地塞米松、妊娠期高血压是 IVH 的独立保护因素(P<0.05),而 NRDS 3～4级、败血症是IVH的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值表

表3 VLBWI脑室内出血危险因素的Logistic回归分析

2.4 多因素Logistic回归分析对IVH的预测价值 采用多因素Logistic回归分析数据,得到VLBWI发生IVH的预测概率P,根据预测值和真实值绘制ROC曲线。结果显示,AUC为0.790(95%CI0.702～0.877),灵敏度为82.9%,特异度为64,6%,最大约登指数为0.475。见图1。

图1 多因素Logistic回归分析模型预测VLBWI发生IVH的ROC曲线

3 讨论

VLBWI脑室内出血始于生发基质的损伤,生发基质是神经元增殖的场所,容易受损是由于存在大量未成熟毛细血管,以及VLBWI大脑自我调节脑血流的能力下降所致[7]。生发基质的损伤影响髓鞘形成和皮层发育,最终导致神经发育延迟[8]。与无IVH的婴儿相比,IVH婴儿患轻度脑瘫的风险增高,且II-IV度IVH的婴儿死亡的风险更大[4]。而IVH患儿早期往往无特异性临床表现,一旦发生,临床多为对症治疗,无特效治疗办法。因此本研究分析VLBWI 发生IVH的风险因素,是预防和早期诊断该病的关键。

多因素Logistic回归分析显示,产前应用全疗程地塞米松、妊娠期高血压为VLBWI发生IVH的独立保护因素。而 NRDS 3～4级、败血症为IVH的独立危险因素。产前糖皮质激素代表了早产儿肺部管理的革命性发展,国内外研究[9-10]显示,母亲产前完整疗程糖皮质激素的应用可减少VLBWI发生IVH的风险,与本研究结论一致。考虑产前糖皮质激素治疗加速了生发基质的成熟,提高了全身动脉压,改善了脑灌注,同时可减少NRDS发生,减少缺氧打击、降低呼吸支持治疗风险,减少脑血流波动,而且可以抑制由于母亲宫内感染导致的全身炎症反应,减少由炎症因子介导的神经细胞的损伤,从而降低发生IVH的风险[11]。因此美国妇产科学院建议所有怀孕24至34周且7d内有分娩风险的孕妇使用一个疗程的糖皮质激素,以降低发生NRDS及IVH的风险[11]。部分研究[12]显示,HD母亲所产患儿IVH的发生率明显增高,而郑文娟[13]研究中,母亲有无HD与IVH的发生率无统计学关联。我国2019年发表的一项关于极超低出生体重儿重度脑室内出血发生情况及影响因素的多中心研究[9]显示,HD可以降低极超低出生体重儿发生重度IVH的风险,与本研究结果一致。一项日本的研究[14]显示,HD母亲娩出的小婴儿促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇水平升高。考虑HD可能通过内源性皮质类固醇分泌,加速肺成熟和神经成熟,从而降低发生IVH风险。HD也可能通过抑制血管生成来保护VLBWI大脑免受IVH的影响,VLBWI生发层基质表现出快速的内皮细胞增殖,而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以促进血管生成[15]。体外模型有证据[16]表明,在子痫前期,胎盘分泌的可溶性fms样酪氨酸激酶-1和可溶性内啡肽可以抑制血管中的VEGF信号。另外,通过优化产前皮质类固醇和硫酸镁的管理,HD妇女的产前管理和监测策略也可能为新生儿提供保护性作用。

严重的NRDS往往合并呼吸衰竭,导致肺通气功能及换气功能严重受损,机体缺氧伴随内环境紊乱,导致严重的代谢性酸中毒,引起脑血管通透性改变。此外,严重NRDS患儿往往需要高浓度用氧,氧自由基增多,引起细胞凋亡、活性氧增多和炎性因子水平增高,从而导致脑损伤[17]。由此可见,发生严重NRDS的VLBWI脑室内出血风险增加是体内一系列因素共同作用的结果。本研究显示,败血症是VLBWI发生IVH的独立危险因素,与Martin等[18]研究结果一致。由于在IVH患儿脑组织中监测到促炎细胞因子水平升高,考虑可能是感染触发体内免疫应答,促炎细胞因子增加,损伤神经细胞,细胞损伤后刺激大脑释放兴奋氨基酸,这些氨基酸对发育中的大脑产生毒性作用,损伤少突胶质前体细胞,同时对邻近神经细胞释放有毒因子,损伤线粒体,伴随着促凋亡蛋白的释放,导致细胞凋亡、活性氧的产生,进一步破坏细胞结构和功能,导致神经元损伤,同时引起大脑血管通透性改变,导致IVH[19]。此外,败血症往往伴随着血小板减少、凝血功能障碍,故IVH发生机率增加。

本研究也存在一些不足,样本量有限且对于自动出院资料不完整的部分患儿未纳入研究,研究结论可能存在一定程度上的偏差。另外本研究为回顾性研究,未对患儿进行长期随访,IVH的远期预后无法精准预测。因此,关于这一课题仍需进一步的多中心大样本的前瞻性研究。

综上所述,VLBWI发生IVH的因素是多方面的,临床管理VLBWI时,要加强产科和新生儿医学科的合作,加强围生期保健工作。此外,对明确具有IVH高危因素的VLBWI,要尽早进行检查,早期预防,早期干预,同时进行长期随访,以减少并发症的发生、改善预后,提高整体社会生存质量。