注射用醋酸亮丙瑞林微球辅助治疗青春期特发性矮小症的效果

吴松,高铧炜

作者单位：362200 福建省晋江市妇幼保健院(吴松) 362700 福建省石狮市妇幼保健院(高铧炜)

特发性矮小症(ISS)为儿科常见疾病,主要表现为身材矮小,青春期ISS为青春期发育延迟,若未及时给予有效干预,将严重影响患儿的生长发育及心理健康。现阶段,ISS病因尚不明确,临床治疗ISS主要采用重组人生长激素(rhGH)提高生长速率,但对部分就诊时间较晚的大骨龄患儿疗效欠佳[1]。注射用醋酸亮丙瑞林微球为促性腺激素释放激素类似物(GnRHa),有利于延缓骨龄进程,可改善预测终身高,但临床关于注射用醋酸亮丙瑞林微球辅助治疗的相关研究较缺乏。本研究观察注射用醋酸亮丙瑞林微球辅助治疗青春期ISS的效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年6月—2021年3月晋江市妇幼保健院和石狮市妇幼保健院收治的青春期ISS患儿60例,按照随机数字表法分为试验组和对照组,每组30例。试验组男16例,女14例;年龄11～15(12.92±0.56)岁;身高136～153(144.34±4.06)cm;体质量24～49(36.22±5.89)kg;出生体质量2.40～4.00(3.12±0.32)kg;遗传身高166～178(171.74±2.37)cm。对照组男18例,女12例;年龄12～15(13.02±0.51)岁;身高136～155(145.46±4.27)cm;体质量25～46(35.36±5.08)kg;出生体质量2.50～4.00(3.10±0.28)kg;遗传身高165～177(172.13±2.19)cm。2组患儿临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准:(1)符合《儿科学》[2]中ISS相关诊断标准;(2)出生体质量无异常;(3)生长速率<5 cm/年;(4)身高较同性别、同年龄正常儿童<2个标准差;(5)青春期生长速率<6 cm/年;(6)经生长激素激发试验显示峰值>10 μg/L;(7)患儿家长知晓本研究内容并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准:(1)骨骼发育异常患儿;(2)遗传性矮小症患儿;(3)生长激素缺乏性矮小症患儿;(4)染色体异常疾病患儿;(5)先天性内分泌代谢疾病患儿;(6)存在肺、心、肾、肝等重要脏器功能异常者;(7)存在糖尿病家族史者;(8)依从性较差,无法配合完成本研究治疗者。

1.3 治疗方法 对照组给予注射用重组人生长激素(长春金赛药业有限责任有限公司生产)0.16～0.18 IU·kg-1·d-1于睡前脐周皮下注射,每天1次,连续治疗12个月。试验组在对照组基础上予注射用醋酸亮丙瑞林微球(抑那通,Takeda Pharmaceutical Company Limited生产)100 μg/kg皮下注射,28 d注射1次,最大剂量3.75 mg,连续治疗12个月。

1.4 观察指标与方法 (1)生长速率及预测终身高:采用中国骨发育(骨龄)评定应用软件进行终身高预测;(2)骨龄与骨龄增长状况:通过X线片检查,根据Greulich-Pyle(G-P)图谱法进行骨龄评定;(3)糖化血红蛋白、空腹血糖及甲状腺功能:采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白,采用己糖激酶法测定空腹血糖,采用化学发光法测定促甲状腺素、总甲状腺素及总三碘甲腺原氨酸水平;(4)血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平采用酶联免疫吸附试验测定;(5)并发症:包括空腹血糖暂时性升高、脊柱侧弯及膝部疼痛等。

2 结 果

2.1 生长速率及预测终身高比较 治疗前,2组患儿生长速率及预测终身高比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组患儿生长速率、预测终身高较治疗前增加,且试验组生长速率、预测终身高高于对照组(P均<0.01),见表1。

表1 对照组与试验组治疗前后生长速率及预测终身高比较

2.2 骨龄与骨龄增长状况比较 治疗前,2组患儿骨龄比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组患儿骨龄较治疗前有所增加,但试验组骨龄低于对照组(P均<0.01),见表2。试验组患儿骨龄增长(0.48±0.17)年,慢于对照组的(0.96±0.14)年(t=11.938,P<0.001)。

表2 对照组与试验组治疗前后骨龄比较年)

2.3 糖化血红蛋白、空腹血糖及甲状腺功能比较 治疗前与治疗12个月后,2组患儿糖化血红蛋白、空腹血糖、促甲状腺素、总甲状腺素、总三碘甲腺原氨酸水平比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 对照组与试验组治疗前后糖化血红蛋白、空腹血糖及甲状腺功能比较

2.4 血清IGFBP-3及IGF-1水平比较 治疗前,2组患儿血清IGFBP-3及IGF-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组患儿血清IGFBP-3及IGF-1水平较治疗前升高(P均<0.01),但2组患儿治疗后水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 对照组与试验组治疗前后血清IGFBP-3及IGF-1水平比较

2.5 并发症比较 试验组与对照组患儿并发症总发生率比较差异无统计学意义(6.67% vs. 13.33%,χ2=0.185,P=0.667),见表5。

表5 对照组与试验组并发症比较 [例(%)]

3 讨 论

ISS病因较复杂,临床普遍认为ISS的发生机制在于生长激素受体基因突变或敏感性较弱,其结合蛋白数量减少,生长激素作用机制异常,但生长激素水平正常,且患儿无病理状态,易被忽视而延误治疗[3]。青春期ISS主要表现为青春期生长延缓、生长速率异常、部分骨龄较同年龄与性别正常儿童提前。rhGH为ISS患儿治疗常用药物,可作用于核酸代谢活化基因,介导产生新生蛋白质,促进细胞新陈代谢及生长激素分泌功能改善[4]。临床研究显示,rhGH有利于提高ISS患儿生长速率,改善预测终身高,但若ISS患儿就诊时间较晚,进入青春期后治疗时间相对缩短,rhGH单用疗效欠佳[5-6]。骨龄成熟速度与身高增长之间的平衡状态是预测终身高改善程度的关键,因此减慢青春期进展,延缓骨龄成长对提高ISS患儿终身高具有重要意义[7]。

相关研究显示,rhGH有利于改善ISS患儿内源性生长激素分泌,促进患儿正常生长发育;同时ISS患儿就诊时间越早,其骨骺软骨层增生分化处于活跃状态,具有较高药物反敏感性及生长潜力,rhGH促生长效果更显著[8-9]。但就诊较晚的ISS患儿,在改善生长激素分泌的同时需延缓骨龄进展,以增加青春期生长时间。GnRHa为国内外公认治疗中枢性性早熟药物,具有延缓骨骺闭合作用[10]。注射用醋酸亮丙瑞林微球作为GnRHa,其作用机制在于降调垂体,抑制其对促黄体生成素、促性腺激素分泌的促进作用,干扰下丘脑—垂体—性腺轴,促使性激素水平下降,延缓睾丸或卵巢中生殖细胞发育,进而减慢骨龄进展及骨骺闭合,促进身高增长时间延长,改善患儿预测终身高[11-12]。本研究结果显示,治疗12个月后试验组生长速率、预测终身高高于对照组,试验组骨龄低于对照组,骨龄增长慢于对照组。表明注射用醋酸亮丙瑞林微球辅助治疗青春期ISS患儿的效果明显,有利于患儿生长发育,增加预测终身高。分析原因,注射用醋酸亮丙瑞林微球辅助rhGH治疗青春期ISS患儿,有利于刺激生长激素受体,调节自身肝脏生长分子及生长激素分泌,同时可促进软骨细胞发育改善,提高患儿预测终身高。本研究结果还显示,治疗前与治疗12个月后,2组患儿糖化血红蛋白、空腹血糖、促甲状腺素、总甲状腺素及总三碘甲腺原氨酸水平比较差异均无统计学意义;2组患儿治疗后血清IGFBP-3及IGF-1水平较治疗前升高,但2组治疗后水平比较差异无统计学意义;试验组与对照组并发症总发生率比较差异无统计学意义。表明注射用醋酸亮丙瑞林微球辅助治疗青春期ISS患儿对血糖及甲状腺功能无不良影响,可调节血清IGFBP-3及IGF-1水平,且不增加并发症发生风险,安全性较高。

综上所述,注射用醋酸亮丙瑞林微球辅助治疗ISS的效果明显,有利于患儿生长发育,增加预测终身高,且对血糖及甲状腺功能无不良影响,可调节血清IGFBP-3及IGF-1水平,具有一定安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。