儿童注意缺陷多动障碍相关危险因素的研究进展

李赛, 樊秋月, 刘旭华, 姜永红

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)又称多动症,是儿童和青少年时期最常见的慢性神经发育性疾病,主要表现为与同龄儿童相比注意力集中困难、注意力持续时间短、活动过度等。ADHD在全球的患病率为3%～7%[1],我国患病率已达6.26%[2]。ADHD是一种高度可遗传的疾病,但并非所有的风险因素都是遗传引起的,据估计,有10%～40%的差异是由环境因素造成的[3]。大量研究表明,ADHD的发病与孕期母体的疾病、物质滥用等有关,也与婴幼儿时期的家庭及环境因素息息相关,本文通过对ADHD患儿孕期、围生期及幼儿时期相关危险因素的文献进行总结归纳,为未来研究提供参考。

1 ADHD发病因素中母体孕期的相关研究

1.1 年龄及体质量 Min等[4]Meta分析中纳入11篇文献,参与者共4 417 148名,其中ADHD患儿111 101名,与正常儿童相比,孕期父母年龄与后代ADHD风险增加呈非线性关系,其中孕期父母年龄小于20岁的后代ADHD的风险最高,31～35岁父母后代的ADHD风险最低,而在35岁之后,二者则呈正相关关系。另一项对丹麦81 892对母子的出生队列研究中,与受孕前体质量正常的母亲相比,母亲超重(HR=1.28)、肥胖(HR=1.47)或严重肥胖(HR=1.95),其子女患ADHD的风险会显著增加[5]。

瑞典一项纳入出生于1990～2010年儿童(n=2 047 619)的队列研究中,随访至2016年12月,其中1 149 354名(5.6%)患有ADHD,在调整母亲年龄、吸烟、情绪障碍、家庭收入等Cox模型中,先兆子痫与ADHD的可能性增加相关(HR:1.15)[12]。英国的研究也表明先兆子痫与后代ADHD风险增加近三倍有关[13]。瑞典调查了全国医院就诊的父母患1型糖尿病的儿童15 615名,与父母未患1型糖尿病的儿童1 380 829名对比,其中,父母患1型糖尿病组其后代有367(2.4%)名诊断为ADHD,对照组则仅有1.5%诊断为ADHD,与一般人群相比,父母诊断为1型糖尿病的后代患ADHD的风险高1.29倍[14]。另一项纳入15篇相关文献的Meta分析中发现妊娠糖尿病与ADHD风险增高无明显相关[15]。Böhm等[16]针对2001～2002年出生于爱尔兰的13 192名儿童,随访至2008年,总共有1 069名(7.9%)母亲患有妊娠高血压,166名(1.2%)儿童被诊断为ADHD。调整家庭收入、吸烟、饮酒等混杂因素后,母体妊娠高血压与异常SDQ评分风险之间存在小但不显著的关联(OR=1.22)。家族遗传性的Logistic回归分析显示父母双方有任何一方患有ADHD,其后代发病概率明显增加,母亲有ADHD病史者概率更大[17]。

1.3 孕期母体物质暴露 韩国一项通过问卷获取孕期二手烟暴露信息的病例对照研究中,结果显示ADHD组有48.6%有产后二手烟暴露,对照组仅有30.37%;产前ADHD组二手烟暴露有67.29%,对照组为53.27%,均高于对照组,其中产后二手烟暴露与多动/冲动有更强关联[18]。此外,受孕时父亲吸烟的ADHD患儿(35%)比例也明显高于正常儿童(23%)[19]。另一项关于母体孕期吸烟的研究,其后代有26.9%的儿童具有ADHD相关症状及行为问题,高于吸入二手烟的18%[20]。Sundquist等[21]发现,与父母没有乙醇使用障碍的儿童相比,有乙醇使用障碍病史的父母后代ADHD升高2.19倍。

台湾针对4 750名新生儿的研究中,母亲在孕期使用对乙酰氨基酚与其子女患ADHD的可能性增加33%相关[22]。另一项挪威的研究也发现母亲产前使用对乙酰氨基酚与ADHD之间存在剂量反应关系[23]。而孕期接触糖皮质激素与后代患ADHD风险无关[24]。一项纳入了7篇文献的Meta分析中,结果显示与孕期母亲未使用抗抑郁剂的儿童相比,服用抗抑郁剂的儿童患ADHD的风险为1.2～1.6倍,其中三环类抗抑郁药物(1.1～1.8)高于5-羟色胺再摄取抑制剂(0.91～1.66)及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(1.1～1.4)[25]。Lemelin等[26]对加拿大166 047名儿童的研究中,其中ADHD患儿25 454名(15,3%),调整环境、孕期烟酒接触等混杂因素后,发现孕期暴露于ADHD药物与儿童ADHD风险增加2倍相关。丹麦一项全国性研究调查了913 000名儿童,发现产前接触抗癫痫药物2-丙基戊酸盐与后代ADHD风险增加50%相关[27],而其他药物,如拉莫三嗪,其后代则不存在ADHD显著风险[28]。包含1998～2014年出生于丹麦的儿童(n=1 056 846)队列研究中,随访至2015年底,期间被诊断为ADHD的儿童有23 380名(2.2%),与母亲未服用过激素避孕的儿童(0.2%)相比,受孕3个月前母亲使用激素避孕的儿童ADHD的HR升高1.36,受孕前3个月内使用的HR升高1.35,在受孕期间使用口服避孕激素产品的母亲后代患ADHD的HR为1.88,使用非口服仅含孕激素产品的HR进一步增加:3个月前使用为1.90,孕前3个月内使用为2.23,孕期使用为3.10[29]。即在受孕前或受孕期间使用任何类型的激素避孕药都会增加后代患ADHD的风险,非口服含孕激素产品的风险高于其他类型的激素避孕药。

2 ADHD发病因素中围生期的相关研究

西班牙包含168名ADHD患儿及310名正常儿童的研究中,ADHD组有9名(5.4%)有围生期缺氧病史,而对照组仅有7名(2.3%)儿童有缺氧病史[30],围生期缺氧通过影响基因表达从而导致胎儿脑细胞及脑组织结构改变,使得儿童ADHD发病率增加。Le Ray等[31]研究了1992～2000年在瑞典出生的儿童(n=814 420)的出生队列,其中同胞兄弟姐妹384 290名,并跟踪到2009年底,调整混杂因素后,结果提示人群水平上,患有非溶血性黄疸的儿童患ADHD的比例增加了约43%,溶血性黄疸则无明显关联。在兄弟姐妹比较中,新生儿黄疸与ADHD之间没有明确的关联(HR=1.03)。也有其他研究报告了新生儿黄疸与ADHD之间的关联,RR为1.08～1.80[32-34]。但新生儿黄疸与ADHD之间的关联是由黄疸本身造成的或者由家庭因素,如遗传或生活方式等,目前仍不清楚。另一项爱尔兰573名儿童(ADHD患儿44名)的研究中也发现,出生1 min Apgar评分低于7分与儿童患ADHD的风险明显相关[35]。Lipińska等[36]也有类似的观点。

挪威、澳大利亚基于人群的大样本研究都发现早产与ADHD风险之间存在关联,风险随着胎龄的降低而增加,其中,妊娠33～37周出生的儿童中,风险估计范围从HR=0.96到RR=1.3,而<29周出生的儿童中,风险估计范围从OR=1.2到RR=5.0[37-38]。而Hanc等[39]对ADHD患儿132名及146名正常儿童的对照分析中,则发现ADHD患儿过期产(12.12%)较正常儿童(0.68%)常见。早产与过期产与ADHD相关可能是因为神经发育时间过少或迟缓、缺氧等,但这种关联也可能通过多种机制发挥作用。

3 ADHD发病因素中学龄前期的相关研究

3.1 家庭因素 家庭氛围对ADHD患儿至关重要,研究发现不良的家庭环境会导致儿童的行为问题,一项调查发现,父母关系差与ADHD发病密切相关,父母关系不良易导致家庭冲突,而频繁的家庭冲突容易引发儿童的心理问题[40]。张亚峰等[41]对16篇(n1=2 167,n2=2 148)涉及中国儿童ADHD相关危险因素的文章进行Meta分析,表明父母关系差(OR=1.90)是ADHD的危险因素,良好的教养方式、核心家庭、母亲性格外向是儿童ADHD的保护因素。

Hegelund等[42]对哥本哈根出生于1976～1996年的儿童(n=9 648,51.3%男性)的研究中,追踪至2013年,期间有205名确诊为ADHD,调整地区、父母年龄、父母精神病史等混杂因素之后,Cox分析提示低和中等教育水平母亲的后代诊断ADHD的风险分别高5.04倍和2.59倍,中低教育水平父亲的后代分别高出3.07倍和2.51倍。而Meta分析发现,与教育水平较高的父亲的后代相比,教育水平较低的父亲的后代诊断ADHD的概率高2.10倍[43]。对马鞍山市及土耳其的研究也都说明了同样的结果[7,44]。另一项针对韩国18 000名儿童的全国性队列研究发现,家庭收入水平较低与ADHD发病率的增加有关[45],瑞典也报告了类似的结果[46]。

德国对13 488名儿童的研究中,其中ADHD患儿660名,发现与独生子女相比,有弟弟妹妹的儿童患ADHD的风险更高;有一个弟弟妹妹的儿童患ADHD的风险是1.52[95%CI(1.05,2.19)],有两个或更多弟弟妹妹的头生子女高出1倍。长子患ADHD的风险随着弟弟妹妹的数量而增加[47]。另一项文献回顾中提示ADHD患儿的兄弟姐妹患病的可能性更高,其概率为11.4～13.5,在这些兄弟姐妹中,ADHD的发病率为26%～45.2%[48]。各种家庭因素对儿童的影响呈递进累积模式。

3.2 物质暴露 Huang等[49]对9项研究进行的Meta分析中,提示婴幼儿时期接触二手烟的儿童患ADHD的风险是未接触儿童的1.6倍,暴露于二手烟的儿童有轻微的行为问题风险(OR=1.33),而与儿童同伴关系问题之间无明显关联(OR=1.14)。埃及的研究也表明ADHD患儿有更多的二手烟暴露[50]。一项韩国使用ADHD评定量表对428名6～10岁儿童的病例对照研究中,ADHD组血铅水平的平均值为1.65,高于对照组的1.49,尿液中可替宁的水平也明显高于对照组(分别是1.79、1.19)[18]。

对德国儿童及青少年的横断面调查中发现,血清中高水平三碘甲腺原氨酸及低水平的促甲状腺激素与儿童ADHD密切相关[51]。土耳其对60名3～6岁儿童(n=30,ADHD)的研究中,具有轻微脑损伤(摔倒、交通事故等)的儿童精神症状全面量表总评分(21.36±13.74)分,明显高于对照组(7.86±7.01)分[52]。台湾一项纳入726名患有低血糖症和2 852名无低血糖症的儿童和青少年的研究中,结果提示与无低血糖症的队列相比,有低血糖症的队列中ADHD的总发病密度明显增加(4.74/1 000人年vs.1.65/1 000人年),调整后的HR为2.73。有过低血糖昏迷史的队列患ADHD的风险明显更高(HR=6.54,95%CI:1.89～22.7)[53]。

3.3 营养因素 孙桂香等[54]对国内17项文献进行的Meta分析中,包括ADHD病例2 177例,对照2 900例,结果表明ADHD组儿童血清锌水平明显低于正常对照组(SMD=-1.33),另两项研究也报告了类似的结果[55-56]。而另一项围绕Conners父母问卷的研究中,多动评分与铁蛋白含量密切相关[57],纳入11项研究的Meta分析中,其中在1 196名ADHD患儿中,血清铁蛋白水平较正常儿童低(SMD=-0.40),而血清铁水平与ADHD之间没有明显相关性(SMD=-0.026)[58]。对就诊于苏州儿童医院的195名ADHD患儿的研究中,提示ADHD组血清维生素D水平低于正常儿童[59],对于广东及北京市儿童的相关研究也显示相似的结果[60-61],王媛媛等[62]对8篇包含ADHD患儿2 279名的文献进行的Meta分析中,其中ADHD组血清25(OH)D较对照组低6.5 μg/L(WMD=-6.52,95%CI:-8.40～-4.64)。血铜的浓度则与ADHD无明显联系[63],Skalny等[64]也发现Cu/Zn的与其相关度更高。各个研究对元素与ADHD关系的研究结果都有不一致的表现,这可能由研究人群、接受的治疗、摄入量等的不可控因素导致,对于此类营养元素缺乏的患儿,治疗首选补充微量元素,但有关补充各种要素的证据研究十分缺乏,可作为日后研究的重点。

综上所述,母体孕期相关危险因素主要有孕期父母年龄,受孕前母体肥胖、孕期母亲罹患精神障碍、发热、甲状腺功能异常、先兆子痫、糖尿病及哮喘等,此外,孕期二手烟暴露、药物的服用均与ADHD发病相关;围生期有缺氧病史、早产等也与其相关;学龄前期物质暴露、父母受教育水平低、家庭收入低、教养方式不合理、轻微脑损伤等均为ADHD相关危险因素。针对以上高危因素,加强孕期保健、避免不良物质接触、构建和谐的家庭关系保持孕期好心境、避免学龄前儿童脑功能损害及相关物质暴露、治疗原发病等措施均是降低儿童及青少年ADHD发病率的必要举措,ADHD的发病是由多因素共同作用的结果,从多角度审视ADHD的发生是亟须面对的。目前,对儿童及青少年ADHD的关注和研究越来越多,未来在理解和预防ADHD方面仍有很大进步空间。