祛风止动贴治疗中度抽动障碍的随机对照临床研究

高原, 吴敏, 姜科宇, 张欣, 赵欣

抽动障碍是一种具有遗传倾向的神经精神性疾病[1],发病时期起源于儿童和青少年时期,临床表现为突然、无目的、快速、刻板的肌肉收缩,分为运动性抽动和(或)发声性抽动。抽动障碍发病率逐年升高,学龄期儿童患病率已高达6.1%[2],其中男女患病率比为(3～4)∶1[3],严重损害儿童的行为发育和认知功能。对于中度抽动障碍,临床西药一线用药[4]为抗精神病类药物和α受体激动剂,主要有硫必利、阿立哌唑、可乐定;二线用药为氟哌啶醇、利培酮、托吡酯,对于大多数患者来说,西药能改善但不能完全控制抽动症状,对于部分难治性患儿疗效有限,且停药后易复发反跳,常见的不良反应为嗜睡和胃肠道反应,其他的不良反应包括记忆减退、注意力不集中、口干、头晕、锥体外系症状、认知障碍、肝功能异常的检查结果等,这些不良反应限制了西药在临床上的应用。

抽动障碍已成为全生命周期疾病。高达5%～10%的抽动障碍患儿的抽动不仅在成年期恶化,且发展为严重的抽动障碍形式,特别是那些有共患病者[5]。目前临床治疗对中度及重度但不影响生活质量的抽动障碍患者首选中药治疗,但存在治疗周期长,口感欠佳,依从性差等问题困扰着医生、患者和家长。

中医外治法是安全、有效、经济、易学的中医适宜技术,中医外治是指用外涂法、针刺法、熨法、药浴法、熏蒸法等手段将膏剂、溶液、散剂、混悬剂、浸泡剂、熏剂、油剂等外治剂型从患者表皮肤及黏膜进行治疗[6],这些外治疗法操作简单、可行度高且造成的创伤较小。因其安全有效、不良反应少、操作简便等优点易被患儿及其家长接受[7]。中医贴敷疗法,即以中药为主,运用现代透皮技术,通过一定形式的传统炮制加工过程,制成糊剂、粉剂、膏剂等,贴敷于体表或一定穴位上,以达治疗与保健目的的外治方法[8-9]。穴位敷贴依照经络腧穴理论,通过敷贴对穴位的刺激来达到治疗效果。本研究即运用中药穴位敷贴疗法联合祛风止动方治疗中度抽动障碍患儿,观察穴位贴敷辅助治疗中度抽动障碍的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2021年1月至2022年12月在上海交通大学医学院附属新华医院抽动障碍专科门诊及中医儿科门诊评估为中度抽动障碍的患儿140例,按随机数字表法分为观察组和对照组各70例。两组患儿在性别构成、起病年龄、年龄、病程、耶鲁综合抽动严重程度量表(Yale global tic severity scale,YGTSS)评分、中医证候评分方面比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据《ICD-11精神与行为障碍分类关于神经发育障碍诊断标准》抽动障碍诊断要点:(1)一种或多种运动性和(或)发声性抽动,表现为突然的、快速的、反复性的、非节律性的及刻板的动作或发声;(2)引起明显不安,影响社交、就业等领域的活动;(3)发病于18岁前;(4)排除由某些药物(如兴奋剂)或内科疾病(如亨廷顿舞蹈病或病毒感染后脑炎)引起。

1.2.2 中医辨证标准 根据中医儿科临床诊疗指南·抽动障碍(修订)[5],抽动障碍临床证型分为:肝亢风动证、外风引动证、痰火扰神证、气郁化火证、脾虚痰聚证、阴虚风动证。

1.3 纳入标准 (1)符合抽动障碍的诊断标准,且属于中度抽动障碍(YGTSS评分25～<50分),中医辨证属外风引动、肝亢风动型;(2)年龄6～12岁,男女不限;(3)近1个月内未用其他方法治疗者;(4)愿意在本院门诊接受治疗3个月者;(5)本研究已通过上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会审批(XHEC-C-2020-068-2),且患者家属自愿签订知情同意书。

1.4 排除标准 (1)有习惯性抽搐、肌阵挛性癫痫、风湿性舞蹈病、肝豆状核变性、脑外伤、脑炎后遗症和其他锥体外系疾病者;(2)合并心血管、肝、肾、血液等严重疾病者。

1.5 剔除标准 (1)未按规定观察和用药者;(2)不能配合治疗者;(3)非药物因素而中断治疗者;(4)无法判断疗效,或因资料不全而影响疗效判断者。

1.6 脱落标准 (1)出现过敏反应、严重不良事件、并发症,研究者判断应停止试验者;(2)试验过程中发生其他疾病者;(3)依从性差者;(4)因故不能完成全部观察项目,影响信息资料完整性和疗效判断者。

1.7 研究方法

1.7.1 样本量估算 本次实验的结局指标为治疗有效率,根据预实验结果进行样本量估算。应用SPSS 16.0软件中“Tests For Two Proportions”模块进行样本量估算,预实验中“祛风止动贴”总有效率为93.33%,模拟贴组有效率73.33%,左右取power=0.9,Ⅰ类错误α=0.05时,运用SPSS软件进行样本量计算为中度每组最少需56例,考虑到20%的失访率,则每组最少需70例。

1.7.2 盲法 本研究对实施者和抽动障碍患者均进行敷贴操作规范的培训,对实施者和干预对象均实施盲法,由临床研究专员保管受试者信封,实施者与干预对象均不知道用药类型,实现了实施者盲,受试者盲,为双盲法。

1.8 干预方法 观察组:祛风止动贴+祛风止动方中药饮片治疗;对照组:模拟贴+祛风止动方中药饮片治疗。(1)祛风止动贴由天麻、钩藤、辛夷等五味中药饮片打细粉组成。(2)模拟贴由祛风止动贴1/10药量制成,大小外观均与祛风止动贴相同。(3)祛风止动方由天麻、钩藤、辛夷等五味中药饮片组成,水煎服,日1剂,早晚温服,服用12周。

穴位选择:主穴为期门、肝俞、中府、肺俞,所有患者均敷贴。患儿眨眼配太阳穴,口鼻症状配翳风穴,头颈症状配大椎穴,发声症状配天突穴,肩膀症状配肩髃穴,手臂症状配曲池穴,随症加减。每日穴位敷贴1次,每次3小时,连续使用12周。

敷贴注意事项:(1)小儿皮肤娇嫩,密切关注儿童不适反应,如敷贴局部皮肤刺痛、痒、热时,请及时移除药物,并用柔软温热毛巾擦净残留药渣,通知相关研究者进行评估,并在其指导陪同下及时就医。(2)如穴位皮肤出现破损,则不宜敷贴。(3)敷贴时,嘱小儿不用手搔抓或擦拭,以防敷药脱落。敷贴时注意保温,以防感冒受凉,保持体感舒适。

1.9 疗效判定标准 采取门诊复诊随访、电话随访和微信线上随访结合的方式进行随访。选取首诊及治疗后第4周末,第8周末,第12周末作为治疗期随访时间点,采用YGTSS进行评分,计算减分率,根据减分率判断疗效。(1)临床控制:YGTSS评分减分率≥80%;(2)显效:YGTSS评分减分率为50%～<80%;(3)有效:YGTSS评分减分率为30%～<50%;(4)无效:YGTSS评分减分率<30%。临床疗效总评由病情严重程度评分、疗效总评评分和疗效指数评分组成,其中病情严重程度评分越高提示病情更严重,疗效总评分数越高提示预后不良,疗效指数越高提示预后良好。同时进行中医证候评分,统计评分减分情况。

2 结果

2.1 病例脱落情况 观察组脱落剔除共5例,对照组脱落剔除共8例,合计13例,脱落剔除率为9.29%,低于10%。观察组自行服用试验以外其他药物3例(服用硫必利2例,氟哌啶醇1例),未按治疗方案规律治疗1例,皮肤过敏严重1例。对照组自行服用试验以外其他药物4例(服用硫必利1例,氟哌啶醇2例,使用可乐定透皮贴片1例),2例失访,皮肤发生严重过敏反应2例。最终纳入统计分析病例为观察组65例,对照组62例。脱落剔除率经χ2检验,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 不良反应比较 本研究过程中,全部病例中发生了至少一个不良反应的病例有11例(8.66%,11/127),其中观察组5例,对照组6例。不良反应为敷贴部位皮肤过敏8例,症状表现为敷贴位置皮肤发红,自觉瘙痒;食欲下降2例,发热1例。共发生不良事件3例次,发生在观察组1例,对照组2例,表现为皮肤严重过敏,剧烈瘙痒伴皮疹,予抗敏治疗并剔除。结果显示:两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各随访时间点两组患儿不良反应发生率比较[n(%)]

2.3 临床疗效比较 治疗12周后观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),说明口服祛风止动方治疗中度抽动障碍临床有效,祛风止动贴加口服中药对中度抽动障碍的治疗有增效作用。见表3。

表3 治疗12周后两组患儿临床疗效比较[n(%)]

2.4 两组YGTSS评分比较 两种治疗方法均对抽动障碍患儿YGTSS评分有所改善,祛风止动贴+祛风止动方中药饮片治疗优于模拟贴+祛风止动方中药饮片治疗,差异有统计学意义(F=8.731,P<0.05)。组内比较观察组和对照组治疗第4周末、第8周末、第12周末YGTSS评分较治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组YGTSS评分比较分)

2.5 临床疗效总评

2.5.1 病情严重程度评分 治疗前两组病情严重程度评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后两组病情严重程度评分比较差异也无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患儿病情严重程度评分比较分)

2.5.2 疗效总评评分和疗效指数评分 治疗12周末观察组疗效总评评分低于对照组,疗效指数评分高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),说明祛风止动贴加中药饮片治疗中度抽动障碍疗效优于模拟贴加中药饮片治疗,祛风止动贴可提高中度抽动障碍的疗效。见表6。

表6 两组治疗12周末疗效总评评分和疗效指数评分比较分)

2.6 中医证候评分 祛风止动贴+祛风止动方中药饮片治疗优于模拟贴+祛风止动方中药饮片治疗,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗4周末两组中医证候评分比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗8、12周末两种方法治疗的中医证候积分有所改善。见表7。

表7 两组中医证候评分比较分)

3 讨论

抽动障碍作为中医优势病种在治疗方面优势明显。中医学认为“诸风掉眩,皆属于肝”、“诸暴强直,皆属于风”,抽动障碍属中医“瘛疭”“惊风”“肝风”等范畴,病位主要在肝。中医认为人体皮肤既是邪之入路,亦是邪之出路,它与经络脏腑密切相连。《素问·皮部论》曰:“邪客于皮肤腠理开,开则邪客于络脉,络脉满则注入经脉,经脉满则入合于脏腑也。”经络是五脏六腑的通道,症在四肢五官,病在五脏六腑,所有症都是内脏问题在体表的表现,循经治疗即由病症按经络的联系,由病症直达病位的治疗。抽动障碍的发病与精神、神经疾病家族史、共患病、病情反复频数、病情严重程度、反复呼吸道感染、家庭环境是中国儿童抽动障碍预后不佳等有关[10]。吴敏教授传承中医儿科名家刘弼臣教授及海派徐氏儿科学术经验,认为抽动障碍本源在肝、病发于肺,确立“肝肺并调”基本治则,结合运用现代透皮技术,创新性地在祛风止动方基础上研制出祛风止动贴。故贴敷位置以肝经和肺经为主。儿童敷贴时选择毛发少且皮肤较平坦敷贴面积较大的穴位,因此取足厥阴肝经的期门和手太阴肺经的中府穴位,以及肝之背俞穴肝腧和肺之背俞穴肺腧为治疗主穴,选取任脉上天突穴和督脉上大椎穴作为配穴;同时根据其临床症状,选取太阳穴、翳风穴、肩髃穴、曲池穴作为治疗配穴。循经敷贴通过对穴位的刺激,从而治疗抽动障碍。

抽动障碍属于临床难治性疾病,目前发病率呈增多趋势,相关研究显示,近一半数量的抽动障碍患儿会在青春期或成年后成年早期症状得以完全缓解,30%的患者会在成年期减轻抽动障碍症状,但有5%～10%的患儿不仅在成年期恶化,且发展为严重的抽动障碍形式,抽动障碍已成为全生命周期疾病[11-12]。在本临床研究中,我们发现祛风止动贴治疗中度抽动障碍的患者,临床有效率95.38%,患者YGYSS评分在4周后较初诊未治疗时明显下降,中药联合祛风止动贴治疗开始起效,中药联合模拟贴贴治疗总有效率83.87%,同样在4周起效,疗效稍劣于中药联合祛风止动贴治疗,中度抽动障碍使用祛风止动贴联合中药治疗疗效高于模拟贴联合中药,说明穴位敷贴对穴位的刺激也可一定程度地改善抽动障碍,增加抽动障碍的疗效,穴位刺激对抽动障碍的治疗起增效的作用,祛风止动贴对中度抽动障碍的治疗起增强的作用,可联合中药饮片一起治疗中度抽动障碍。

祛风止动贴特色鲜明、临床有效、避免了肝脏的首过效应,有胃肠道反应小、副作用较少的优点。祛风止动贴可提高抽动障碍治疗的临床疗效及患儿用药的顺应性,是一种有效的、安全的、便利的抽动障碍治疗方法,为中度抽动障碍治疗、延缓病情的发展提供有效的新治疗方法。