黄烷酮双腙类化合物的合成与结构表征*

李春生，陈耀杨，吴利欢

(肇庆学院环境与化学工程学院，广东 肇庆 526060)

腙类化合物是一种以肼和羰基化合物为原料通过脱水反应而得的化合物，因含有独特的活性亚结构基团(-C=N-N-)，而具有广泛的药理活性和生物活性，以及具有制备简单、活性显著、作用机制各异、毒性低等优点[1]，因此在多个领域有巨大的应用价值。近年来，大量深入研究发现腙类化合物具有极强的潜在生理药理活性，如抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗自由基等活性[2-6]。例如某些噻二唑硫醚双腙对肿瘤细胞有潜在的生长抑制活性[3]。在农药领域，含有腙结构的分子如氟蚁腙、氟吡草腙等，具有有杀虫[7]、除草[8]、杀菌等作用。在检测与材料方面，利用腙类化合物可检测或分离阴离子[9]、羰基和金属离子[10]，还可作为新型的荧光染料[11]和粘合剂[12]。

黄烷酮类化合物，其母体分子骨架结构上共有多个可被取代的位点使其快速衍生化，该分子骨架具有广泛地生理、药理活性，具有杀菌、抗氧化、抗癌、抗毒等[13-16]药理作用，如杨光富等[13]设计合成的14种含不同基团的黄烷酮衍生物能够抑制水稻稻瘟病菌丝的生长。然而，在国内外文献中，对合成黄烷酮双腙类化合物少有报道，因此，为了得到更具生物活性的化合物，根据活性亚结构拼接原理，本文基于课题组之前的工作[17-18]，以黄烷酮为母体，对黄烷酮结构中的羰基进行结构改造和修饰，与水合肼反应得到腙类中间体，继而与芳香醛的羰基反应合成具有两个腙键基团(-C=N-N=C-)的新型双腙化合物，并探讨合成中间体的最优反应条件。绿色、高效、高选择性地合成了一系列具有潜在生理、药理活性的黄烷酮双腙类化合物。该反应具有反应条件温和、产率高、官能团容忍度高、化学选择性好等优点。

1 实 验

1.1 仪器与试剂

400 MHz DRX-400核磁共振谱仪，德国Bruker公司(未经特殊说明，本实验均以氘代氯仿(CDCl3)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标，化学位移δ单位为ppm，偶合常数J单位为Hz)；X-5显微熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；Tensor 22型傅里叶红外光谱仪，德国Bruker公司；气质联用仪、ISQ120511气相色谱仪，Thermo公司。

本实验所用化学试剂均为市售分析纯级试剂，购买自国内试剂公司，如伊诺凯，安耐吉，上海毕得、麦克林试剂等公司；常用溶剂则由上海泰坦试剂公司购买所得；产物分离所用柱层析硅胶及薄层色谱硅胶(型号G254)均购买于青岛海洋化工厂。

1.2 中间体黄烷酮单腙2的合成

在干燥的25 mL史莱克管中，依次添加黄烷酮(0.5 mmol)、3 mL无水乙醇，冰醋酸(10 mol%)为催化剂，在45 ℃下的条件，搅拌至固体全部溶解后，再加入79%水合肼(1.5 mmol)。利用TLC薄层色谱跟踪反应至黄烷酮原料完全反应后(6.5 h)，向体系中加入10 mL水，再用3×10 mL乙酸乙酯进行萃取。减压蒸馏浓缩后，用展开剂(石油醚/乙酸乙酯体系)，进行柱层析，得白色固体黄烷酮单腙中间体2，收率为83%，m.p.=112.7～113.9 ℃。

1.3 产物黄烷酮双腙4的合成

在干燥的25 mL圆底烧瓶中依次添加3 mL无水乙醇，黄烷酮单腙中间体2(0.2 mmol)，固体完全溶解后，再加入反应物3(0.25 mmol)，45 ℃的温度下搅拌反应。薄层色谱跟踪反应进程，至黄烷酮单腙中间体原料完全消失，反应结束。抽滤，重结晶纯化(无水乙醇)，即可得到目标产物黄烷酮双腙(4a～4l)。

化合物4a：黄色晶体，产率54%，m. p. 154.0～151.1 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.52 (s，1H)，8.24 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.80 (t，2H，J=4.0 Hz)，7.52 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.45～7.35 (m，7H)，7.06～7.01 (m，2H)，5.22 (dd，1H，J=4.0 Hz，16.0 Hz)，3.94 (dd，1H，J=4.0 Hz，20.0 Hz)，2.90 (q，1H，J=10.6 Hz)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ159.7，159.1，158.4，140.0，134.6，132.5，131.0，128.8，128.7，128.5，128.4，126.4，125.5，121.6，120.1，118.0，78.0，33.8；GC-MS (calcd)，m/z (%)：326.14 (M+)；GC-MS(found)，m/z (%)：326.20 (M+)。

化合物4b：黄色晶体，收率为73%，m. p. 189.6～187.8 ℃；1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ11.72 (s，1H)，8.73 (s，1H)，8.24 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.49～7.33 (m，8H)，7.07～6.93 (m，4H)，5.21 (dd，J=12.6，2.8 Hz，1H)，3.60 (dd，J=17.2，2.8 Hz，1H)，2.99 (dd，J=17.2，12.6 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ163.5，159.9，159.8，158.6，139.4，133.1，132.9，132.3，128.9，128.7，126.3，125.6，121.8，121.8，119.7，119.6，118.1，118.0，116.8，77.8，34.1；GC-MS (calcd)，m/z (%)：342.13 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：342.10 (M+)。

化合物4c：黄色晶体，收率为85%，m. p. 130.8～129.4 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.92 (s，1H)，8.24 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.19 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.01 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.65 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.58～7.51 (m，3H)，7.45～7.38 (m，4H)，7.05 (dd，J=17.6，8.0 Hz，2H)，5.23 (dd，J=12.8，2.8 Hz，1H)，3.81 (dd，J=17.2，2.8 Hz，1H)，2.91 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ160.5，158.6，154.1，139.8，133.2，133.0，130.8，129.5，129.4，128.8，128.6，126.4，125.8，124.6，121.7，119.7，118.0，77.9，33.9；GC-MS (calcd)，m/z (%)：371.12 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：371.10 (M+)。

化合物4d：黄色晶体，收率为70%，m. p. 212.5～212.4 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ11.71 (s，1H)，8.65 (s，1H)，8.23 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.49～7.36 (m，6H)，7.33～7.26 (m，2H)，7.08～7.02 (m，2H)，6.92 (d，J=8.0 Hz，1H)，5.22 (dd，J=12.7，2.8 Hz，1H)，3.56 (dd，J=17.2，3.2 Hz，1H)，2.99 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ162.1，160.7，158.7，158.3，139.3，133.3，132.6，131.1，128.9，128.7，126.3，125.7，124.3，121.8，119.5，119.0，118.4，118.2，77.8，34.1；GC-MS (calcd)，m/z (%)：376.09 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：376.00 (M+)。

化合物4e：棕黄色晶体，收率为82%，m. p. 219.7～217.9 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ12.20 (s，1H)，8.77 (s，1H)，8.27 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.50～7.40 (m，6H)，7.10～6.98 (m，4H)，6.92 (t，J=8.0 Hz，1H)，5.23 (dd，J=12.8，2.8 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.64 (dd，J=17.2，3.2 Hz，1H)，3.01 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ163.4，160.3，158.7，149.8，148.3，139.3，133.1，128.9，128.7，126.3，125.6，123.7，121.8，119.7，119.2，118.1，118.0，114.4，77.9，56.1，34.3；GC-MS (calcd)，m/z (%)：372.14(M+)；GC-MS(found)，m/z(%)：372.15(M+)。

化合物4f：棕黄色晶体，收率为83%，m. p. 123.1～122.2 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.92 (s，1H)，8.26 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.58 (d，J=2.8 Hz，1H)，7.51 (d，J=7.4 Hz，2H)，7.43 (t，J=7.4 Hz，2H)，7.39～7.34 (m，2H)，7.06～7.00 (m，2H)，6.96 (dd，J=9.2，3.2 Hz，1H)，6.86 (d，J=9.0 Hz，1H)，5.22～5.19 (m，1H)，3.91 (dd，J=17.2，2.1 Hz，1H)，3.84 (s，3H)，3.78 (s，3H)，2.88 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz)δ159.0，158.3，154.9，153.8，153.6，140.0，132.5，128.8，128.5，126.5，125.6，123.6，121.6，120.1，118.5，117.9，112.8，111.1，78.0，56.4，55.9，33.7；GC-MS (calcd)，m/z (%)：386.16 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：386.20 (M+)。

化合物4g：黄色晶体，收率为86%，m. p. 140.8～140.1 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.94 (s，1H)，8.31 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.70 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.56 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.47 (t，J=7.6 Hz，2H)，7.41 (t，J=7.8 Hz，2H)，7.12～7.05 (m，3H)，7.01 (d，J=8.0 Hz，1H)，5.25 (dd，J=12.8，2.4 Hz，1H)，4.00 (d，J=2.6 Hz，1H)，3.95 (s，3H)，3.92(s，3H)，2.93(dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ159.7，158.4，155.0，153.0，149.6，140.0，132.6，128.8，128.5，128.4，126.4，125.6，124.1，121.6，120.0，118.8，118.0，114.5，78.0，61.9，55.9，33.8；GC-MS (calcd)，m/z (%)：386.16 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：386.20 (M+)。

化合物4h：黄色固体，收率为72%，m. p. 119.5～118.7 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.23 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.14 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.51 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.43 (t，J=7.2 Hz，2H)，7.39～7.24 (m，3H)，7.02～6.99 (m，2H)，6.93 (dd，J=19.2，8.2 Hz，2H)，5.21 (d，J=11.2 Hz，1H)，4.34～4.31 (m，2H)，3.79 (d，J=16.0 Hz，1H)，3.27 (dt，J=17.2，5.4 Hz，1H)，3.30～3.23 (m，1H)，3.03～2.96 (m，1H)，2.80 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ158.1，156.1，140.0，132.2，132.1，128.8，128.5，126.4，125.6，125.4，121.5，121.3，120.5，118.0，117.7，78.0，65.7，33.7，26.5；GC-MS (calcd)，m/z (%)：368.15 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：368.25 (M+)。

无偿献血采血护理质量关系到采血质量以及献血者的健康安全,需要引起足够的重视,对于干扰和妨碍采供血的风险因素,应采取有效的护理干预和风险控措施,进而提高采供血质量,为临床医疗应用提供支持。因此,在无偿献血采血护理工作当中,应着重加强风险评估和控制。深入到采血过程的各个步骤、环节进行风险评估,从中发现安全隐患[2]。

化合物4i：浅黄色晶体，产率66%，m. p. 126.5～125.7 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.23 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.76 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.48 (d，J=7.2 Hz，2H)，7.41 (t，J=7.2 Hz，2H)，7.34 (dd，J=12.4，7.2 Hz，2H)，7.08～7.00 (m，3H)，6.88 (dd，J=8.4，2.6 Hz，1H)，5.20 (dd，J=12.4，2.4 Hz，1H)，3.80 (s，3H)，3.59 (dd，J=17.2，2.8 Hz，1H)，2.95 (dt，J=17.6，6.2 Hz，1H)，2.77～2.74 (m，2H)，2.68 (dd，J=16.8，4.2 Hz，1H)，2.64～2.58 (m，1H)，1.89 (p，J=6.4 Hz，2H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ159.5，158.0，157.9，152.9，140.0，133.5，133.4，131.8，129.8，128.8，128.5，126.4，125.5，121.6，120.5，117.9，117.3，108.9，77.9，55.5，33.6，29.1，27.5，22.4；GC-MS (calcd)，m/z(%)：396.18(M+)；GC-MS(found)，m/z(%)：396.25(M+)。

化合物4j：淡黄色晶体，收率为85%，m. p. 107.8～107.2 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.21 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.52 (d，J=7.8 Hz，2H)，7.45 (t，J=7.6 Hz，2H)，7.41～7.34 (m，2H)，7.08～7.03 (m，2H)，5.19 (dd，J=12.6，2.4 Hz，1H)，3.60 (dd，J=17.2，2.4 Hz，1H)，2.65 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)，2.10 (s，3H)，2.02 (s，3H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ162.6，157.9，153.2，140.1，131.8，128.7，128.4，126.3，125.3，121.5，120.4，117.9，33.4，25.3，18.6；GC-MS (calcd)，m/z (%)：278.14 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：278.25 (M+)。

化合物4k：亮黄色晶体，收率为92%，m. p. 111.5～110.3 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.16 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.48 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.41 (t，J=7.6 Hz，2H)，7.37～7.29 (m，2H)，7.03～6.98 (m，2H)，5.15 (dd，J=12.6，2.4 Hz，1H)，3.53 (dd，J=17.2，2.6 Hz，1H)，2.57 (dd，J=17.2，12.6 Hz，1H)，2.47～2.40 (m，1H)，2.38～2.29 (m，3H)，1.15 (t，J=7.6 Hz，3H)，1.02 (t，J=7.6 Hz，3H).；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ169.9，157.7，152.3，140.2，131.6，128.8，128.7，128.4，126.3，125.3，121.5，120.5，117.9，77.7，33.2，29.6，24.6，11.0，10.9；GC-MS (calcd)，m/z (%)：306.17 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：306.25 (M+)。

化合物4l：淡黄色晶体，收率为78%，m. p. 136.9～136.8 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.21 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.53 (d，J=7.4 Hz，2H)，7.46 (t，J=7.4 Hz，2H)，7.38 (dt，J=14.8，7.4 Hz，2H)，7.05 (t，J=8.6 Hz，2H)，5.19 (dd，J=12.6，2.4 Hz，1H)，3.63 (dd，J=17.2，2.6 Hz，1H)，2.68～2.60 (m，2H)，2.54～2.48 (m，1H)，2.45～2.36 (m，2H)，1.80～1.73 (m，3H)，1.71～1.63 (m，3H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ168.0，157.8，153.5，140.1，131.7，128.7，128.4，126.3，125.3，121.5，120.5，117.9，77.8，77.4，77.1，76.8，35.8，33.3，28.8，27.6，26.6，25.9；GC-MS (calcd)，m/z (%)：318.17 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：318.25 (M+)。

2 结果与讨论

2.1 合成路线及反应条件讨论

基于已报道文献及本课题组已有的工作基础，我们对该缩合反应的最优反应条件进行了考察。首先，在该反应历程中，由于黄烷酮单腙中间体化学性质非常活泼，在反应溶剂中化学稳定性较差，易于分解为黄烷酮起始原料。进而与未完全分解的黄烷酮单腙活性中间体发生脱水缩合反应得到大量稳定的黄烷酮双腙副产物。而无法与其他结构多样的醛、酮分子脱水缩合得到对应的目标产物(4a～4l)。因此在反应中需要对高活性中间体黄烷酮单腙合成反应的反应条件进行控制。本文主要探讨了黄烷酮单腙中间体合成反应的温度、原料配比及催化剂的用量等三个维度对最优反应条件进行了探讨。

2.1.1 反应温度对黄烷酮单腙中间体产率的影响

基于课题组的工作，我们以无水乙醇为反应溶剂，反应原料n(黄烷酮)和n(水合肼)的物质的量分别为0.2 mmol及0.8 mmol。本文主要依据原料黄烷酮完全转化所需的时间以及产物及副产物的种类两个维度，探究该反应的最佳温度。由表1数据可知，将反应温度升高，原料黄烷酮完全转化所需要的时间缩短，即该反应速率增快，但由于生成的中间体不稳定，易于发生其他类型的副反应，生成其他杂质；但当反应温度过低时，由于完全转化所需时间长，易于导致高活性中间体黄烷单腙2与黄烷酮进一步脱水缩合，生成黄烷酮双腙副产物；因此，在综合考虑目标产物黄烷酮单腙的产率、副产物的数量及原料成本的情况下，本实验合成中间体黄烷酮单腙2的最佳温度是45 ℃。

表1 反应温度对中间体2产率的影响

2.1.2 原料配比对中间体2产率的影响

在确定了该反应的最佳温度后，随后对反应原料黄烷酮与水合肼的最优配比进行了探讨。由表2实验结果可得，随着反应原料水合肼的投入量的增大，原料黄烷酮完全转化的反应时间越短；而当原料黄烷酮的投入量增大时，由于中间体黄烷酮单腙的稳定性差，易在反应溶剂中转化为稳定性更高的对称的黄烷酮双腙副产物，使得目标产物产率降低。最终，我们确定了合成中间体黄烷酮单腙2的最佳配比为n(7-甲氧基-1-萘满酮)∶n(水合肼)=1∶3。

表2 原料配比对中间体2产率的影响

表3 催化剂对中间体2产率的影响

2.1.3 催化剂用量对中间体2产率的影响

最后，通过改变催化剂的用量，以原料反应完全所需的时间以及产物的数量，研究了催化剂对目标产物产率的影响。如表5结果所示。在最优的反应温度及原料配比的情况下，冰乙酸的用量对反应的结果有显著地影响。当不加入催化剂时，完全转化黄烷酮原料所需的时间较长，同时产率仅为72%。随着醋酸的添加量增加，反应速率提高，目标产物的产率也随之升高。当醋酸的添加量提高至10mol%后，目标产物2的收率可达83%。

2.2 反应底物的拓展

通过反应的温度、反应原料配比及催化剂的添加量的探究后，我们确定了得到了最优的反应条件为以3 mL无水乙醇为反应溶剂，以1∶3的比例加入黄烷酮与水合肼原料，在45 ℃的反应温度下反应6.5 h，即可高产率地得到高活性黄烷酮单腙2中间体，经进一步分离提纯，随后与12不同结构的醛、酮衍生物发生脱水缩合反应即可合成目标的不对称黄烷酮双腙产物4(图1)。总体来说，在最优的反应条件下，无论是醛或是酮类衍生物均可顺利地转化为目标不对称黄烷酮双腙产物，最高产率可高达92%。该反应具有官能团容忍度高、底物普适性广等特点，无论是吸电子基团卤素、硝基，还是供电子基团羟基、甲氧基都不影响反应的发生。同时，取代基在苯环上的位置对于目标产物的产率也没有较大的影响，产率均可达到中等至良好。值得一提的是，烷基酮例如丙酮、3-戊酮、环己酮都适用于该反应。

图1 反应底物拓展

3 结 论

本文以生物活性分子黄烷酮为初始原料，实现了与水合肼的高效脱水缩合反应合成高活性中间体黄烷单腙2，探究得到合成该高活性中间体的最佳的反应条件为：以3 mL无水乙醇为溶剂，以1∶3的比例加入黄烷酮与水合肼，在45 ℃的条件下反应6.5 h。随后，可与多种不同类型的取代芳香醛、芳香酮及烷基酮分子，以中等至高收率合成了一系列的不对称双腙类化合物。该研究为不对称黄烷酮双腙类化合物的合成提供了一条绿色、简便的新途径。该类化合物的抗肿瘤、抗菌活性正在进一步探究中。