达雷妥尤单抗治疗难治性有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病的疗效和安全性

任贵生 郭锦洲 陈文萃 赵 亮 徐维玮 张洋洋 黄湘华

［作者单位］东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京,210016)

有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)是指单克隆浆细胞或B细胞导致的疾病尚未达到多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤等恶性疾病的标准,但其产生的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)导致了肾脏损伤[1]。M蛋白可直接沉积于肾组织引起损伤,包括系统性轻链型(AL型)淀粉样变性、轻链沉积病(LCDD)、伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID),还能活化补体旁路途径损伤肾脏,如M蛋白相关的C3肾小球病[2]。硼替佐米等的应用大大改善了MGRS患者的预后[3-5],但仍有部分患者治疗无效或复发,亟需新的治疗手段。达雷妥尤单抗通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)诱导单克隆浆细胞凋亡,并能调节免疫微环境、快速消除免疫抑制细胞[6-7],已被批准用于治疗复发难治性MM。目前,国外已有少数研究发现达雷妥尤单抗对MGRS是有效且安全的[8-12],国内也有个案报道[13],但总体上相关研究仍比较匮乏。基于此,本研究回顾性分析了5例接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MGRS患者的临床及病理资料,以探讨其疗效及安全性。

对象和方法

研究对象2021年9月至2023年1月在国家肾脏疾病临床医学研究中心接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MGRS患者共5例。所有患者经肾活检明确诊断:例1和例2为LCDD(均为κ轻链沉积),例3和例4分别为κ-IgG1沉积和κ-IgG3沉积的PGNMID,例5为C3肾小球病。

治疗方案达雷妥尤单抗单药治疗,每次给药剂量为16 mg/kg。标准治疗方案为第1个月每周给药1次,第2个月每2周给药1次,后续每月给药1次,共给药6月。给药过程中根据患者有无输液反应及其程度调整速度,如出现常见不良反应术语评定标准(CTCAE 5.0版)3级及以上不良反应则停药。达雷妥尤单抗给药前予甲泼尼龙80～120 mg静脉滴注,同时予异丙嗪、氯雷他定和对乙酰氨基酚防止过敏,给药中同步予地塞米松20 mg静脉滴注预防输液反应。

观察指标观察达雷妥尤单抗治疗前、后临床及实验室指标的变化:24 h尿蛋白定量、血常规、血生化、血单特异性游离轻链、血清免疫固定电泳。根据有关指标评价血液学及肾脏反应,并记录治疗过程中的不良反应。

相关标准及定义复发是指经治疗取得缓解后维持3月出现血液学和(或)器官进展,而难治则是指经初始方案治疗3月后血液学及器官均无反应[14]。在血液学反应的评估上,对于基线血差值轻链(受累轻链与未受累轻链的差值,dFLC)>50 mg/L的患者,如治疗后血游离轻链完全正常、血液及尿液免疫固定电泳均阴性,则定义为完全缓解(CR)。血dFLC<40 mg/L,定义为非常好的部分缓解(VGPR)。血dFLC下降>50%,定义为部分缓解(PR)。达不到PR,定义为血液学无反应(NR)[14]。对于基线血dFLC在20～50 mg/L的患者,如治疗后血dFLC<10 mg/L,定义为低差值轻链下的部分缓解(low-dFLC PR),反之则认为NR[15]。肾脏缓解的标准:尿蛋白定量下降50%(至少≥0.5 g/d)且血清肌酐(SCr)上升不超过基线的25%[14]。

统计学方法采用《SPSS 22.0》软件进行统计。计数资料按实际情况直接记录,正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,非正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)表示。

结 果

基线资料研究共纳入5例患者,其中例1、3、4、5为复发,例2为难治病例。中位年龄51(50,57)岁,病程58(23,59)月,男性2例。患者的平均尿蛋白定量6.7±6.2 g/d,SCr 203.3±79.6 μmol/L,中位估算的肾小球滤过率(eGFR) 21(19,50)mL/(min·1.73m2)。2例患者的血dFLC> 50 mg/L,3例血dFLC在20～50 mg/L。4例患者血清免疫固定电泳阴性,患者5可检出κ-IgG单克隆免疫球蛋白条带。患者的骨髓细胞学浆细胞比例为3%(2%,3.5%)。3例患者行骨髓流式检测,例2发现单克隆浆细胞,例3、例4未发现单克隆细胞。

患者既往接受了1(1,2)线治疗。5例均曾接受硼替佐米(中位3个疗程)治疗,2例曾接受免疫调节剂治疗。2例患者既往血液学最佳疗效为VGPR,2例为PR,1例为NR。2例患者既往曾获得肾脏缓解(表1)。

表1 5例患者的基线临床资料

疗效评估本组患者分别接受5剂、4剂、3剂、4剂、4剂达雷妥尤单抗治疗。2例基线血dFLC>50 mg/L的患者中有1例实现血液学CR,1例达到PR,而3例血dFLC 20～50 mg/L的患者中有2例达到low-dFLC PR,1例为NR(图1)。

图1 患者治疗后血dFLC的变化及血液学反应评估

随访10(9,12)月,5例患者均存活,2例获得肾脏缓解。对于2例LCDD患者,例1实现血液学low-dFLC PR,但尿蛋白定量从2.4 g/d增至2.83 g/d,SCr从243.1 μmol/L升至268.7 μmol/L,未获得肾脏缓解;例2实现血液学PR,尿蛋白定量从6.59 g/d降至3.04 g/d,SCr保持稳定,获得肾脏缓解。对于2例PGNMID的患者,例3实现血液学low-dFLC PR,但尿蛋白定量从6.35 g/d增至12.06 g/d,SCr从223.7 μmol/L升至351.8 μmol/L,未获得肾脏缓解;例4实现血液学CR,尿蛋白定量从16.93 g/d降至0.53 g/d,SCr从129.1 μmol/L降至114.9 μmol/L,获得肾脏缓解。诊断为单克隆免疫球蛋白相关的C3肾小球病的患者5血液学及肾脏均未缓解(表2)。

表2 5例患者的肾脏反应

不良反应大多数不良反应与输注相关,且程度轻微。2例患者在第1次治疗过程中出现咳嗽,均发生在开始治疗后1.5 h,分级为1级。1例患者在治疗开始后2 h出现1级的寒战,体温正常。3例患者在治疗开始1.5(1.5,2.5)h后出现咽喉不适,分级为1级。上述输注相关不良反应在暂停输注后均迅速自发缓解,没有患者需要终止治疗。在第2次及以后的治疗中,无患者发生输注相关不良反应。

非输注相关不良反应包括中性粒细胞减少及发热。1例患者在第3次治疗后中性粒细胞降至1.7×109/L,给予粒细胞刺激因子200 μg皮下注射后迅速恢复,未影响后续治疗。1例患者在首次用药的第2天出现低热,感染指标正常,给予小剂量甲泼尼龙口服后体温降至正常。治疗及随访过程中没有患者发生感染。

讨 论

随着对MGRS认识的深入及硼替佐米等的广泛应用,患者的人、肾存活得到了很大改善[16]。Ravichandran等[5]对1999—2018年间的77例MGRS患者进行了长期随访,患者的中位总体生存期(overall survival,OS)为134月,进展至透析时间(TTD)为62月。血液学的深度缓解对于患者的预后至关重要。在一线接受硼替佐米治疗的患者中,77%达到了血液学CR或VGPR。对于一线治疗后实现血液学CR或VGPR的患者,中位OS及TTD均未达到,而其他血液学缓解不理想的患者中位OS为91月,TTD为14月。在eGFR<30 mL/(min·1.732)的患者中,一线治疗后获得VGPR及以上的血液学缓解的患者中位TTD尚未达到,其他患者则为8月[5]。少数患者预后不佳,这主要是由于他们不能耐受高强度治疗,或在治疗过程中复发或对多种药物无反应所致。对于复发或难治的患者,他们的血液学持续不缓解,肾功能进行性恶化,需要新型的治疗方法才有可能进行挽救。作为革命性的抗浆细胞药物,达雷妥尤单抗于2019年被批准用于治疗复发难治性MM,国内外亦有少数研究初步说明其对于复发难治性AL型淀粉样变性是安全有效的[17-21]。2020年,Milani等[9]首次报道了达雷妥尤单抗在复发难治性LCDD中的应用,开始了达雷妥尤单抗在AL型淀粉样变性之外其他类型MGRS中的探索。

本研究共纳入了5例复发难治性MGRS患者,4例获得血液学缓解,与国外研究基本一致。Milani等[9]的研究中有87.5%的患者获得了血液学缓解,而在Kastritis等[8]的研究中,13例接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MGRS患者(包括LCDD、PGNMID、C3肾病等,所有患者均接受过硼替佐米治疗)中有69%可以获得血液学缓解。不同研究中的肾脏缓解率差异较大。在本研究中,2例LCDD患者有1例获得肾脏缓解,2例PGNMID患者中也有1例获得肾脏缓解,1例C3肾病患者未获得肾脏缓解,总体肾脏缓解率为40%。Almaani等[12]报道了5例对硼替佐米耐药的PGNMID患者,3例获得肾脏缓解,1例患者蛋白尿轻度降低,但重复肾活检可观察到免疫复合物的沉积显著减少,1例患者在治疗后24 h尿蛋白定量从10 g/d降至2.8 g/d,eGFR从19 mL/(min·1.732)升至28 mL/(min·1.732),但后续因脓毒症终止治疗,重复肾活检观察到急性肾小管坏死,最终进入透析。在Zand等[10]的研究中,10例既往未接受抗浆细胞治疗的PGNMID患者接受了达雷妥尤单抗治疗,随访6月时有8例获得了肾脏缓解,其余2例在随访到12月时也获得了肾脏缓解。与国外的研究相比,本研究中患者肾脏缓解率低的原因可能:(1)患者肾脏损伤重,病程长。患者在明确诊断时即存在大量的球性废弃和其他慢性病变,在经过数年的病情迁延后,即使通过治疗减少了致病物质的沉积,肾脏获益也相对有限。(2)致病的单克隆成分存在差异。1例在治疗前血dFLC为20.6 mg/L,从绝对值上看已经较低,在治疗后更是降至2.7 mg/L,但是尿蛋白定量及SCr却有所增加,而例3在治疗前血dFLC为23.6 mg/L,治疗后降至7.9 mg/L,尿蛋白定量却从6.35 g/d增至12.06 g/d,SCr从223.7 μmol/L升至351.8 μmol/L。这可能是由于这2例患者的血游离轻链或单克隆免疫球蛋白毒性较大,在低数量下仍能表现出强致病作用。(3)随访的时间不够。Zand等[10]的研究提示我们,部分MGRS患者的肾脏缓解会出现得比较晚。既往Sanchorawala等和Chung等针对AL的研究显示,肾脏获得首次反应和最佳反应的中位时间为18～24和51.6～54周[18,22]。因此,对本研究中未获得缓解的患者继续随访,有可能观察到肾脏缓解。

达雷妥尤单抗的不良反应大多数与输液相关。在既往我们针对AL的研究中,咳嗽、咽喉不适的发生率分别为36.8%和52.6%,大多数发生在输注开始2 h左右,程度轻微,可自发缓解[21]。本研究中,2例患者出现咳嗽,1例出现寒战,3例出现咽喉不适,均发生在第一次治疗中,分级为1级,可自发缓解。此外,1例患者出现非感染性的低热,1例出现轻度的中性粒细胞减少,均可迅速恢复,未影响治疗。可见,无论是对于AL,还是LCDD、PGNMID等其他类型的MGRS,达雷妥尤单抗均是安全的。

本研究存在以下局限。首先,作为达雷妥尤单抗治疗复发难治性MGRS的初步观察,仅纳入5例患者,其有效性及安全性有待进一步扩大样本量进行验证;其次,达雷妥尤单抗的总体治疗剂量较低,剂量与疗效之间是否具有相关性有待进一步观察;最后,患者的随访时间较短,对于肾脏缓解和长期疗效有待进一步观察。

小结:对于复发难治性MGRS患者,达雷妥尤单抗可实现快速的血液学缓解,不良反应轻微、可控,部分患者可获得较好的肾脏反应。