Cevira®与5-氨基酮戊酸联合光动力疗法治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变疗效及安全性的比较

陈喜云,刘敏,冯波

作者单位： 410005 长沙市第一医院

在女性恶性肿瘤中,宫颈癌的发病率和病死率较高,居于第4位[1]。宫颈鳞状上皮内病变是一种癌前病变,且高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染是宫颈鳞状上皮内病变发展为宫颈癌的危险因素之一[2]。宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)又称为中度、重度宫颈上皮内瘤变(CINⅡ期、CINⅢ期),临床上常使用药物治疗方式和手术切除治疗方式HSIL患者,但接受治疗后的患者存在高达15%的复发率,还有发生出血和感染的风险[3]。5-氨基酮戊酸联合光动力疗法被广泛用于皮肤肿瘤的治疗,且该疗法已被证实是治疗宫颈低级别鳞状上皮内病变的有效手段[4]。Cevira®作为消融性的治疗方法,可以选择性地清除宫颈上皮内病变处的致癌HPV,保留支撑细胞的基质[5]。本研究旨在比较Cevira®与5-氨基酮戊酸联合光动力疗法治疗HSIL患者的临床疗效及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究前瞻性招募2021年1月—2022年1月长沙市第一医院收治的HSIL患者52例,根据随机数字表法分为对照组(n=26)与观察组(n=26)。2组年龄、体质指数(BMI)、病程、病灶数量、HPV分型比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1,具有可比性。使用G-Power 3.1软件进行样本量估算,本研究最终纳入的病例数符合样本量估算要求。本研究符合《赫尔辛基宣言》,已获得医院伦理委员会审核批准。

表1 对照组与观察组临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①病理活检确诊为CINⅡ期、CINⅢ期者;②具有完整的宫颈转化区,包括鳞柱交界可见者;③病灶面积≥15%的宫颈面积者;④阴道镜下可见病灶者;⑤宫颈大小合适,适合放置Cevira®器械者;⑥同意在治疗结束后第6个月评估前采取避孕措施者;⑦年龄≥18岁者;⑧签署知情同意书者。(2)排除标准:①病理活检确诊为CINⅠ期者,且病灶面积>50%的宫颈面积者;②患宫颈浸润癌者;③患宫颈原位腺癌或其他腺上皮病变者;④病灶延伸至宫颈管内者;⑤病灶延伸至阴道穹窿者;⑥阴道镜和临床检查发现患有严重盆腔炎、严重宫颈炎或其他严重妇科感染性疾病者;⑦在研究者判断治疗时可能会出现阴道出血者;⑧妊娠期或哺乳期妇女;⑨对本研究药物过敏者;⑩筛选前30 d内参与了其他临床试验者。

1.3 治疗方法 对照组采用5-氨酮戊酸联合光动力疗法治疗:治疗前对患者进行阴道镜评估,用5-氨基酮戊酸散(上海复旦张江生物医药股份有限公司生产)与温敏凝胶配制20%的5-氨基酮戊酸药液,用棉条蘸取药液并塞至宫颈管内1～2 cm,用蘸取药液的棉片覆盖超过宫颈病变表面1 cm,4 h后去除棉条和棉片,将光纤插入宫颈口2 cm处,接入LED治疗仪,在距离宫颈表面2 cm处照射25 min,波长635 nm[6]。观察组采用Cevira®(上海亚虹医药科技有限公司生产,研发代号:APL-1702)治疗:将5-氨基酮戊酸己酯软膏涂抹于末端含有1个杯子和光源的器械装置上,将器械装置放在宫颈上,使药物吸收5 h后,光源自动打开,光活化4～6 h后自动关闭,取出器械,结束治疗。2组患者均治疗2次,2次间隔时间为3个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组治疗结束后6个月的临床疗效和HPV清除率,症状消失时间及HPV转阴时间,治疗前、治疗结束后6个月C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT),治疗结束后12个月内疾病复发率,不良反应。(1)HPV清除标准:治疗结束后6个月,HPV检测结果显示阴性,可评估为完全清除;HPV检测结果显示阳性,可评估为未清除。(2)症状消失时间与HPV转阴时间。(3)血清炎性因子:采集患者治疗前、治疗结束后6个月的空腹肘静脉血2 ml并分离血清,采用酶联免疫吸附试验检测血清CRP、PCT水平。(4)疾病复发情况:统计患者治疗结束后12个月内疾病复发率。(5)不良反应。

1.5 临床疗效判定标准 治疗结束后6个月,病理活检结果提示无上皮内病变,可评估为痊愈;病理活检结果提示低级别鳞状上皮内病变,可评估为有效;病理活检结果提示HSIL或病变进展,可评估为无效。总有效率=痊愈率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗结束后6个月的临床总有效率高于对照组(100.00% vs. 73.08%,χ2=5.943,P=0.015),见表2。

表2 对照组与观察组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 HPV清除率比较 观察组在治疗结束后6个月的HPV清除率高于对照组[92.31%(24/26) vs. 57.69%(15/26),χ2=8.308,P=0.004]。

2.3 症状消失时间与HPV转阴时间比较 观察组症状消失时间、HPV转阴时间短于对照组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组症状消失时间与HPV转阴时间比较月)

2.4 血清炎性因子比较 治疗前,2组血清CRP、PCT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后6个月,2组血清CRP、PCT水平低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05或P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后血清炎性因子比较

2.5 疾病复发率比较 观察组治疗结束后12个月内疾病复发率低于对照组[7.69%(2/26) vs. 34.62%(9/26),χ2=5.650,P=0.017]。

2.6 不良反应比较 观察组和对照组治疗期间不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(26.92% vs. 42.31%,χ2=1.359,P=0.244),见表5。

表5 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

宫颈癌是较常见的妇科恶性肿瘤,宫颈鳞状上皮内病变是与其密切相关的癌前病变,HSIL分为CINⅡ期、CINⅢ期,由持续的致癌HPV感染引起[7]。临床上治疗HSIL常通过手术和激光治疗等方法,但是手术和激光治疗不能彻底清除隐匿病灶,具有较高的疾病复发率,同时还伴随着宫颈管形态变化、瘢痕形成、早产等并发症,对未来妊娠造成风险,因此应避免对育龄女性患者过度治疗[8]。近年来光动力疗法对宫颈鳞状上皮内病变显著的治疗效果而引起了广泛的关注,其中最重要的因素是光敏药物。5-氨基酮戊酸是皮肤病学中最常见的光敏剂,其原理是在宫颈细胞中经过血红素生物合成途径转化为原卟啉Ⅸ从而消除HPV,目前已有临床研究表明,5-氨基酮戊酸联合光动力疗法能够有效治疗宫颈鳞状上皮内病变,如Li等[9]的研究结果显示,患者经过5-氨基酮戊酸联合光动力疗法治疗后,高危型HPV缓解率显著升高。Cevira®是一种药械组合的治疗方法,其光敏剂为5-氨基酮戊酸己酯软膏,该治疗原理是局部癌前病变细胞吸收5-氨基酮戊酸己酯软膏后生物合成产生光活性卟啉,卟啉被光活化后生成活性氧,进而诱导细胞凋亡和坏死,并通过增加T淋巴细胞水平,刺激宿主免疫系统,杀死感染HPV的细胞[10-11],由于Cevira®尚在临床试验阶段,因此,本研究旨在将5-氨基酮戊酸联合光动力疗法与Cevira®治疗HSIL的临床疗效及安全性进行比对。

本研究结果显示,治疗结束后6个月,Cevira®治疗HSIL患者的临床总有效率优于5-氨基酮戊酸联合光动力疗法,表明与5-氨基酮戊酸联合光动力疗法比较,Cevira®治疗HSIL患者的临床疗效更好。本研究结果显示,治疗结束后6个月,Cevira®治疗HSIL患者的HPV清除率高于对照组,表明Cevira®治疗HSIL患者可以更加有效地清除HPV。与此同时,观察组患者症状消失时间及HPV转阴时间短于对照组,表明Cevira®治疗HSIL见效更快,可缩短治疗时间。本研究通过血清炎性因子发现,治疗结束后6个月,观察组血清CRP、PCT水平低于对照组,表明Cevira®治疗可进一步缓解HSIL患者炎症。此外,使用Cevira®治疗的观察组患者在治疗结束后12个月内疾病复发率低于使用5-氨基酮戊酸联合光动力疗法治疗的对照组,且2组患者在治疗期间的不良反应总发生率间比较无统计学差异,表明Cevira®治疗HSIL患者可以降低患者疾病复发率,安全性也较高。

综上所述,与5-氨基酮戊酸联合光动力疗法比较,Cevira®治疗HSIL患者的临床疗效更佳,HPV清除率更高,还可有效缓解炎症,降低疾病复发率,且安全性较高,值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。