RUCAM量表在中药肝损伤因果关系评估中的应用

朱云

中药导致肝损伤(herb-induced liver injury,HILI)缺乏特异性诊断标志物,而且中药具有复方配伍、肝毒性信息缺失等特点,导致评估中药与肝损伤的因果关系甚为复杂[1,2],亟须符合中药特点的因果关系评估手段。2016年新版修订的RUCAM量表几乎包含了药物导致肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的全部临床诊断要素[3],是目前应用最广泛的药物与肝损伤因果关系评估方法,被DILI指南、HILI指南及国内外专家推荐用于HILI诊断[4-6]。但是,RUCAM量表是基于成分明确的化学药物建立的,对中药特点考虑欠充分[7]。比如RUCAM量表中“肝毒性已在药品说明书中表明”计2分,但是中药饮片没有类似化学药物的药品说明书;可疑损肝中药常复方配伍,是对复方中每味中药进行评分,还是将中药作为整体进行评分?这些问题可能影响RUCAM量表在中药肝损伤因果关系评估中的临床应用[8]。所以,本文旨在详细阐释RUCAM量表如何评估中药与肝损伤因果关系,以确保RUCAM量表在HILI诊断过程中的准确应用。

一、RUCAM量表应用前的信息确认

(一)可进行RUCAM评分的病例筛选

1. 生化学标准:应用可疑损肝中药后出现谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)>5倍正常值上限(upper limit of normal,ULN)或者碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)>2×ULN。若ALT正常而ALP升高,需要排除肝外原因导致的ALP升高。只有符合以上生化学标准,才可以进行RUCAM量表评分考虑HILI诊断。

2. 肝损伤发生的时间:根据RUCAM量表中“停药至肝损伤发病的时间”以30天为上限, HILI肝损伤发生前1个月以内应该有可疑损肝中药应用史,如果肝损伤发生前1个月以内未应用中药,则不考虑应用RUCAM量表。

(二)进行RUCAM评分的中药类型选择 与化学药物不同的是,中药多为复方配伍,常由10～20味中药组成,而且组方每隔7天或14天进行调整。所以,建议在进行RUCAM量表评分之前,要确定需要调查的可疑损肝中药的类型,分为2类:中药复方制剂、单味中药。若研究中药复方制剂(包括中成药)是否是此次肝损伤的病因时,可将该中药复方制剂作为一个整体进行评分;若研究哪味中药最有可能导致此次肝损伤时,应将复方中每味中药进行独立RUCAM评分,则评分最高的单味中药最有可能是导致此次肝损伤的病因。

(三)判定RUCAM量表评估病例的肝损伤类型 RUCAM量表评估病例的肝损伤类型,根据肝损伤发生后首次ALT值和ALP值的比例进行划分,即R=(首次ALT/ULN)/(首次ALP/ULN)。R≥5,为肝细胞损伤型;R≤2,为胆汁淤积型;2

二、RUCAM量表要素说明

(一)中药应用与肝损伤发生的时间关联性 用药与肝损伤发生的时间关联性有以下3种情况。①应用过程中发生肝损伤:从应用中药第1天起算,至首次出现肝功能异常或临床症状的天数。②停止应用后发生肝损伤:从中药停止使用当日起算,至首次出现肝功能异常或临床症状的天数,一般不超过1个月。③再用药:计算中药再次应用的天数。

(二)停用中药后ALT或ALP动态变化 这项要素考察HILI“去激发”反应,即停用可疑损肝中药后肝损伤的恢复情况。肝细胞损伤型观察停用可疑损肝中药后8天内、30天内和30天后的ALT下降幅度,胆汁淤积型/混合型观察停药后180天的ALP变化情况。如果信息缺失或者没有停药者,计0分。

(三)危险因素 HILI危险因素包括饮酒、年龄、妊娠。其中饮酒危险因素定义为近期饮用折合乙醇量(女性>20 g/d或男性>30 g/d),在HILI病例中要注意中药药酒特殊制剂的存在。年龄≥55岁是危险因素之一。妊娠只列为胆汁淤积型/混合型的危险因素。

(四)合并用药 这项要素的计分与需要进行RUCAM评分的可疑损肝中药类型有关。若中成药或者中药复方作为一个整体时,合并用药是除中成药或者中药复方以外的化学药物;若对复方中某味中药进行RUCAM评分时,复方中除这味中药以外的其他中药为合并用药。其中,“有合并用药且与此次肝损伤发病时间相符”是指合并用药在此次肝损伤发病前1个月内应用。

(五)其他病因的排查 由于HILI目前尚未发现特异性诊断标志物,肝组织病理表现的特异性不强,所以HILI诊断需要排除导致肝损伤的其他原因,包括:病毒感染、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、肝脏恶性占位或恶性肿瘤肝转移、胆道疾病、肝脏血管疾病、心脏疾病、休克导致肝脏血流动力学异常、遗传性肝病等。通过详细询问病史、体格检查、实验室检查及影像学检查等,将HILI与上述其他原因导致的肝损伤相鉴别,必要时行肝组织病理检查[9]。

(六)中药既往肝毒性 RUCAM量表的构建是基于肝毒性信息明确的化学药物,而中药肝毒性信息缺乏,大部分中成药说明书中的不良反应为“尚不明确”,中药复方和中药饮片也没有相应的毒性说明书,目前LiverTox网站仅记载了来自中国及亚洲其他国家8种明确有肝毒性的中药及中成药(包括八角莲、补骨脂、小叶黑面神、金不换、麻黄、何首乌、小柴胡汤、首乌片),导致RUCAM量表“中药既往肝毒性”要素计分较为复杂。如何对这项要素进行计分,目前国内外专家尚未达成统一意见[8]。

既往研究推荐以下方法对RUCAM量表中“中药既往肝毒性”要素进行计分[10]:中成药可根据说明书及肝毒性报道进行计分。对于单味中药饮片,将中药使用必须遵循的法定依据《中国药典》视为“中药饮片的说明书”。《中国药典》记载“有毒”且既往有肝毒性报道的中药饮片,类比于“在说明书中已注明肝毒性”,计2分;《中国药典》未记载“有毒”但既往有肝毒性报道的中药饮片,类比于“有肝毒性报道,但未在说明书中注明”,计1分。中药复方作为一个整体进行RUCAM评分时,根据复方含有中药饮片的肝毒性信息而计相应分值。中药肝毒性报道应在PubMed、CNKI、万方和维普等数据库中进行检索。

以上“中药既往肝毒性”要素计分方法尚未进行临床验证,对中药与肝损伤因果关系评估可能产生偏倚,所以,需要进一步专家讨论和临床研究,建立更加适用于目前中药肝毒性信息现状的要素计分方法。

(七)再激发反应 再激发反应,即应用曾导致肝损伤的中药后又发生肝损伤,是中药与肝损伤存在因果关系的确诊证据[2]。其阳性标准包括:①肝细胞损伤型:基线ALT值<5×ULN且再应用可疑损肝中药后ALT升高≥2×基线ALT值。②胆汁淤积型或混合型:基线ALP值<2×ULN且再应用可疑损肝中药后ALP升高≥2×基线ALP值。

三、RUCAM量表在HILI诊断过程中的应用步骤

根据中药与肝损伤发生的时间关系以及肝损伤发生时的生化学表现,筛选出可进行RUCAM评分的可疑HILI病例,再选择进行RUCAM评分的中药类型,然后根据肝损伤发生后首次ALT和ALP的比值,确定临床类型。根据临床类型,选择RUCAM量表,逐一对RUCAM量表中7个要素选项(包括中药应用与肝损伤发生的时间关联性、停用中药后ALT/ALP动态变化、危险因素、合并用药、其他病因的排查、中药既往肝毒性、再激发反应)分别进行计分,最后将每项要素分值相加得到RUCAM总评分。RUCAM总评分与因果关系的分级如下:≤0分,排除;1～2分,不可能;3～5分,可能,6～8分,很可能;≥9分,极可能。RUCAM总评分≥6分,即“很可能”和“极可能”,符合HILI诊断,考虑该中药是导致此次肝损伤的病因。RUCAM量表的应用步骤,见图1。

* 若进行RUCAM评分的可疑损肝中药类型是作为一个整体的中成药或中药复方,合并用药是指除中成药或者中药复方以外的化学药物;若对复方中某味中药进行RUCAM评分时,复方中除这味中药以外的其他中药为合并用药。

四、RUCAM量表在HILI诊治中的优点与不足

RUCAM量表具有结构化、标准化、实用化等特点,是目前应用广泛的具有肝脏特异性和定量化的因果关系评估方法[11]。RUCAM量表可在床边即时评估中药与肝损伤的因果关系,临床操作性强,使得临床医师能够快速准确地诊断HILI,排除其他病因导致的肝损伤[9]。RUCAM量表评分最高的中药最有可能是导致肝损伤的病因,停用该中药为正确治疗选择,并告诫患者今后避免应用此损肝中药以及含有此损肝中药的中成药或中药复方,这样既利于HILI的诊断及肝损伤病因判定,又能消除患者今后应用其他中药的顾虑。

但是RUCAM量表要求临床资料全面可靠,如临床信息记录不全,RUCAM评分要素将无法计分或计0分,容易导致HILI漏诊的发生,建议基于RUCAM量表搜集临床资料,以提高HILI病例报道质量[12]。如果只是将中药复方作为整体进行RUCAM评分,将导致中药复方中安全无毒的单味中药蒙受牵连,影响后续中药的应用,建议在进行RUCAM量表评分前,对可疑损肝中药进行中药复方制剂或单味中药的分类,分别进行评分,既能明确导致肝损伤的病因,规避肝损伤中药的再次应用,又不会否认复方中的其他安全无毒中药。另外,前期回顾性临床研究发现,RUCAM量表评估中药与化学药物导致肝损伤的结果存在差异性,HILI整体RUCAM评分偏低,“极可能”分级仅占17%,而化学药物导致肝损伤中60%病例的RUCAM分级为“极可能”,其原因分析可能与中药肝毒性信息欠缺等有关[13]。根据《中国药典》和肝毒性报道进行“中药既往肝毒性”要素计分方法,旨在解决中药肝毒性信息缺失的问题,但有待临床验证和专家讨论[10]。新近在RUCAM量表基础上修订的“改良电子化因果关系评估量表”尚未在HILI病例中开展研究,对HILI的适用性也有待论证[14]。总之,根据中药特点及HILI临床特征,亟须对RUCAM量表进一步加以改良,以更加客观地评估中药与肝损伤因果关系,明确导致肝损伤的中药,减少HILI误诊和漏诊。

致谢:感谢上海中医药大学附属曙光医院刘成海教授、湖南中医药大学第一附属医院孙克伟教授对本文的指导!

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。