氯法齐明致阴道瘙痒3例的报道并文献复习

廖伟祥，林庆裕，陈 华，李佳怡，郝 静

（广东省广州市胸科医院结核内科，广东 广州 510095）

氯法齐明是临床上治疗耐药结核病的核心药物之一[1]，同时也是治疗非结核分枝杆菌肺病（NTM）的重要药物。因此，掌握氯法齐明的不良反应在治疗耐药结核病及NTM 中起着关键作用。本文介绍了3 例在广州市胸科医院使用氯法齐明进行抗NTM 治疗过程中出现阴道瘙痒的患者，通过对这3 例患者诊疗过程的分析与探讨，期望能够为临床工作中使用氯法齐明提供经验，现总结汇报如下。

1 病例资料

1.1 病例1

患者，女，39 岁。该患者于2012 年开始反复出现咳嗽，伴咳黄白黏稠痰，多次在外院诊断“支气管扩张”，予抗感染、对症治疗，症状反复出现。2019年4 月，患者咳嗽、咳痰较前加重，在广州市胸科医院门诊就诊，诊断为“肺结核”，予2HREZ/HR 抗结核治疗。治疗过程中，患者分别于2019 年5 月15 日及2019 年6 月13 日痰培养发现龟- 脓肿分枝杆菌，于2019 年7 月16 日收入广州市胸科医院。患者既往无其他病史，否认有药物过敏史及家族遗传史。入院查体：生命体征正常，神清，全身未见皮疹，左中肺可闻及湿啰音，余肺未闻及干湿性啰音。X 线胸片检查示“左中下肺野见斑点、斑片状密度增高影，边缘欠清，内见小囊状透亮影；左中下肺野阴影，拟继发性肺结核治疗后，合并支气管扩张待排”。查血常规、血气分析、凝血功能、肝肾功能、心功能、电解质大致正常。尿常规检查结果大致正常。纤维支气管镜下示“支气管轻度炎症改变；左支气管黏膜轻度充血，少量白色稀薄、泡沫状分泌物；右支气管黏膜轻度充血”。支气管冲洗液涂片镜检未找到抗酸杆菌，未见致病菌、真菌生长，TB-DNA、TB-RNA 均呈阴性，Gene Xpert MTB/RIF 未检测到结核分枝杆菌。支气管肺泡灌洗液中曲霉菌抗原（GM 试验）呈阴性。入院后予阿奇霉素、阿米卡星、头孢西丁抗NTM 治疗后未诉不适，考虑到患者出院后难以使用针剂进行抗NTM 治疗，遂于2019 年8 月4 日停头孢西丁，加利奈唑胺、氯法齐明进行抗NTM 治疗。治疗1 周后患者诉阴道瘙痒，考虑氯法齐明所致药物不良反应，予停用氯法齐明，后阴道瘙痒症状改善。1 周后重新试用氯法齐明，再次出现阴道瘙痒。

1.2 病例2

患者，女，55 岁。该患者于2008 年开始出现咳嗽、咳黄色黏痰，间歇有血痰咳出，多次在当地医院就诊，诊断为“支气管扩张”，予抗感染止血治疗，症状反复出现。2010 年11 月上述症状加重，到广州市胸科医院住院，痰培养发现结核分枝杆菌，痰涂片找抗酸杆菌（1+），诊断“肺结核”，予抗结核治疗。患者服药后出现纳差、恶心及听力下降等不良反应，后服药不规律。2011 年5 月后，患者未再到广州市胸科医院复查。2017 年9 月，患者再发咳嗽、咳痰，间歇有血痰咳出，到广州市胸科医院住院，痰抗酸杆菌培养阳性，菌种鉴定为龟- 脓肿分枝杆菌。后分别于2017年11 月17 日、2018 年3 月16 日及2018 年3 月28日痰培养均发现龟- 脓肿复合群分枝杆菌生长，未予抗NTM 治疗。2018 年4 月初，患者咳嗽、咳痰再次加重，伴咳淡红色血痰，于2018 年4 月17 日入住广州市胸科医院。既往史：患者20 年前有输卵管结扎史，20 年前发现为乙肝表面抗原携带者，1 年前发现左肾结石。否认有药物过敏史及家族遗传史。入院查体：生命体征正常，神清，全身未见皮疹，双肺可闻及湿啰音，未闻及干性啰音。查胸部CT 示“右肺中下叶可见囊柱状支气管扩张影，右中下、左上下肺可见云絮状阴影，右肺中下叶支气管扩张并双肺病灶，考虑结核并NTM 可能性大；与2017 年10 月9 日片相比右下肺病灶增多”。查血常规、血气分析、凝血功能、肝肾功能、心功能、电解质大致正常。B 超检查示“子宫稍缩小（绝经后改变），双侧附件未见包块”。4 月20 日痰涂片找抗酸杆菌（1+）。肺功能检查示轻度阻塞性肺通气功能障碍，尿常规检查结果大致正常。由于患者既往使用药物后有胃肠道反应，故入院后逐渐尝试使用阿奇霉素、利奈唑胺、阿米卡星进行抗NTM治疗。2018 年4 月28 日患者觉静滴利奈唑胺时心慌、乏力，予停药好转。继续予阿奇霉素、阿米卡星行抗NTM 治疗，无不适。2018 年4 月30 日患者开始加用氯法齐明治疗。2018 年5 月10 日，患者开始诉阴道瘙痒，伴疼痛，停用氯法齐明后上述症状改善。1 周后重新试用氯法齐明，再次出现阴道瘙痒。

1.3 病例3

患者，女，35 岁。该患者2012 年开始出现咳嗽，伴咳少量白痰，在中山市第二人民医院就诊，诊断为：龟- 脓肿分枝杆菌肺病，予克拉霉素、阿米卡星、左氧氟沙星治疗7 个月，遵医嘱停药，症状有所好转。2017 年10 月，患者再发咳嗽、咳痰，伴左侧胸痛，再次于中山市第二人民医院就诊，取支气管冲洗液至广州市胸科医院行抗酸杆菌培养阳性两次，菌种鉴定均为龟- 脓肿分枝杆菌。于2018 年4 月18 日收入广州市胸科医院。患者既往无其他病史，否认有药物过敏史及家族遗传史。入院体查：生命体征正常，神清，左肺可闻及湿啰音，余肺未闻及干湿性啰音。查血常规、肝肾功能、心功能、电解质、血气分析、凝血功能大致正常。尿常规检查结果正常。2018 年5 月19 日、2018 年5 月24 日痰培养均发现龟- 脓肿复合群分枝杆菌。胸部CT 检查示“双肺见散在斑片状、小结节、索条状阴影，病灶以双肺下叶为主，右中下及左下肺叶见多发囊柱状支气管扩张影，右侧胸腔见弧形水样密度影；双肺阴影，结合临床表现符合NTM 改变；右中下及左下肺叶支气管扩张”。B 超检查示子宫未见异常，宫内节育环位置正常，盆腔少量积液。入院予“阿奇霉素、阿米卡星、头孢西丁”抗NTM 治疗。2018 年4 月29 日开始加用氯法齐明抗NTM 治疗。2018 年5 月8 日患者开始诉阴道瘙痒，伴疼痛难忍，停用氯法齐明后症状改善。1 周后重新试用氯法齐明，再次出现阴道瘙痒。

以上3 例患者，出现阴道瘙痒症状后均拒绝妇科检查。

2 讨论

阴道瘙痒是女性常见的生殖器疾病[2]，主要发生于女性的阴道中或阴唇部位，可以感觉到瘙痒难耐[3]。阴道瘙痒可由多种因素引起。一般来说，阴道瘙痒是各种病原菌感染后的一种表现，大多数阴道瘙痒都是阴道感染和某些全身性疾病的局部症状，由细菌、真菌、病毒或其他感染引起，同时内分泌失调、局部营养失调、接触性皮炎等也会引起外阴瘙痒。此外，工作压力大、心理压力大、饮食结构不合理、环境变化、微量元素摄入不足等也会造成外阴瘙痒[4]。女性若长期服用保健药物或抗生素，会导致阴道内部环境酸化，影响阴道的自我保护和自我修复能力，使病原菌更容易侵入阴道，从而引发阴道感染，导致阴道瘙痒。笔者通过PubMed 进行文献检索并未发现服用氯法齐明导致阴道瘙痒的文献报道。本文中3 例患者使用氯法齐明治疗后均出现阴道瘙痒，停用氯法齐明后症状改善，再次使用则又出现阴道瘙痒症状。3 例患者发生阴道瘙痒与使用氯法齐明存在时间相关性，停用氯法齐明而未停用其他药物症状消失，且存在再用药反应阳性。综上，基本可以确定为氯法齐明引起的阴道瘙痒。

在氯法齐明引起的不良反应中，以皮肤系统不良反应的发生率为最高[5]。一些研究认为，氯法齐明可能造成身体及皮肤中维生素A 的含量降低，导致皮肤干燥及异常角质化[6]。笔者认为这也可能是氯法齐明引起阴道瘙痒的原因之一，但其最终作用机制尚不清楚。氯法齐明治疗结核病的机制目前尚未完全明确。有研究认为氯法齐明可加速过氧化氢的产生，增强巨噬细胞的杀菌效果[7]。也有报道称，氯法齐明可通过结合分枝杆菌DNA 的鸟嘌呤碱抑制DNA 依赖性RNA聚合酶，进而抑制RNA 和蛋白质的合成，阻碍细菌复制和转录，发挥抗菌作用。氯法齐明作为一种抗生素，具有抗菌作用。正常女性的阴道中存在一些微生物（以细菌为主），形成正常的阴道微生物群。阴道正常微生物群中包含乳杆菌、棒状杆菌、类杆菌等细菌，乳杆菌会产生乳酸，使阴道pH 值维持在3 ～4之间，从而抑制其他致病菌的繁殖，起到阴道自洁的作用。使用氯法齐明后，阴道内上述杆菌被大量杀死，造成阴道内菌群失调，引起阴道炎，从而导致阴道瘙痒。笔者认为，以上3 例患者服用氯法齐明后出现阴道瘙痒就可能与上述机制有关。阴道瘙痒随着原发疾病的改善或可疑药物的减少、停用，会逐渐好转。氯法齐明引起的皮肤不良反应一般不会造成严重的后果，大多数病症会在停药后逐渐消退。因此，对于氯法齐明引起的轻微阴道瘙痒，如果患者能够接受，一般不需要停药及治疗；如果症状严重，应考虑改变治疗方案并进行对症治疗。通常情况下，通过保湿、滋润和去角质（洗澡和浸泡是去角质的有效方式）可以缓解皮肤干燥、角质分化异常。因此，当患者服用氯法齐明后出现阴道瘙痒时，可以通过盆浴的方式来缓解症状。有研究表明，益生菌不仅能够发挥抗菌作用，还可以维持阴道内酸碱平衡，从而达到缓解阴道瘙痒的目的。因此，当患者应用氯法齐明并出现阴道瘙痒时可阴道内使用乳杆菌活菌胶囊，能有效缓解瘙痒症状。

综上所述，笔者认为氯法齐明引起阴道瘙痒的原因有二，一是氯法齐明可能会降低身体和皮肤中维生素A 的含量，导致皮肤干燥及角质化异常；二是氯法齐明具有抗菌作用，会导致阴道内菌群失调，诱发阴道炎，从而导致阴道瘙痒。氯法齐明引起阴道瘙痒并不常见，也不是其特征性的不良反应。由于治疗耐多药结核病与NTM 周期较长，在长时间使用氯法齐明的过程中可能会出现各种各样的不良反应。本文中3例患者使用氯法齐明后出现的阴道瘙痒不良反应可为今后临床应用氯法齐明提供经验。