光动力治疗在日光性角化病中的研究进展

许铃 马玉美

【摘 要】日光性角化病（AK）又称光线性角化病，目前被认为是一种皮肤癌前病变，有向鳞状细胞癌转化的风险，多见于中年以上男性，皮损多见于面部、头皮、前臂伸侧、手背等日光暴露部位。AK的发病主要与紫外线暴露，特别是与UVB密切相关，还与性别、年龄、遗传易感性、免疫抑制相关。近年来，光动力治疗（PDT）作为新型的治疗手段逐渐走进人们的视野，并且在AK治疗中得到了广泛应用。本文主要综述了PDT在AK治疗中的研究进展，明确PDT在NFK治疗中的潜力和作用，并为临床实践和未来研究提供一定指导。

【关键词】日光性角化；光动力治疗；ALA-PDT；DL-PDT

中图分类号：R758.1 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）18-0195-04

基金项目：保山市人民医院院内科研计划项目（编号：Bsy2021-ky004）

Research Progress of Photodynamic Therapy in Actinic Keratosis

XU Ling1， MA Yu-mei2

（1.Dermatology Department of Baoshan Peoples Hospital， Baoshan 678000， Yunnan， China； 2.Clinical Medical School of Baoshan College of Traditional Chinese Medicine， Baoshan 678000， Yunnan， China）

【Abstract】Actinic keratosis （AK）， also known as actinic keratosis， is currently considered to be a precancerous lesion of the skin and has the risk of transforming into squamous cell carcinoma. It is more common in middle-aged men. Skin lesions are more common in the face， scalp， forearm extension， hand back and other solar exposure sites. The incidence of AK is mainly related to ultraviolet exposure， especially UVB， and is also related to gender， age， genetic susceptibility， and immunosuppression. In recent years， photodynamic therapy （PDT） has gradually entered peoples field of vision as a new treatment method， and has been widely used in AK treatment. This article mainly reviews the research progress of PDT in the treatment of AK， clarifies the potential and role of PDT in the treatment of NFK， and provides some guidance for clinical practice and future research.

【Key words】Actinic keratosis； Photodynamic therapy； ALA-PDT； DL-PDT

日光性角化病（actinic keratosis，AK）是一種紫外线辐射及其他环境因素引起的慢性皮肤病，可引起皮肤角化、增厚和色素沉着，严重影响患者的生活质量[1]。传统的治疗方法包括局部外用药物、激光治疗和光疗等，但随着病情加重，这些治疗方法的效果有限。光动力治疗（photo dynamic therapy，PDT）作为当前发展迅速的治疗方式，利用光敏剂和光源达到破坏异常细胞的效果[2]。针对日光性角化病的研究表明[3]，PDT具有短疗程、微创性、对周围正常组织影响小等优点，治疗效果较好。此外，PDT还可以有效降低疾病的复发率，提高治疗的安全性。因此，PDT在日光性角化病治疗中具有广阔应用前景。本文将综述PDT在日光性角化病中的研究进展，重点阐述其治疗优势以及应用前景，旨在为临床医师的治疗提供参考和新思路。

1 PDT治疗AK的作用机制以及DT光敏剂和光源选择

1.1 作用机制 PDT是一种利用光敏剂和光源共同作用，达到破坏异常细胞的治疗方法。其基本要素主要是组织氧、光敏剂、激光光源等，对皮损部位外敷光敏剂，组织在摄取光敏剂之后则是可以储存到皮损内，之后经适当波长光线局部照射后激活光敏剂，生成光敏效应，有效杀伤组织中肿瘤细胞、病毒感染细胞或者其他过度增殖细胞[3]。PDT治疗AK的关键机制在于给予患者外敷光敏剂后，组织中异常上皮细胞吸收大量5-氨基酮戊酸（5-Aminolwvulinic acid，ALA）转化成Pp1X，正常细胞无过量Pp1X生成，PDT通过630 nm红光光源照射后Pp1X生成氧活性物质，对异常细胞可发挥杀伤作用，以清除异常细胞，继而起到治疗疾病的作用。

1.2 光敏剂选择 皮肤科最常应用的光敏剂为ALA，ALA属于一种天然亲水性的小分子化合物，可广泛存在动物或者植物线粒体中，本身不具备光敏性，然而却是光敏性物质原卟啉Ⅸ前体化合物。组织吸收ALA之后，可在线粒体细胞内合成Pp1X，而Pp1X经亚铁鳌合酶催化，同铁离子生成亚铁血红素[4]。局部应用大量的外源性ALA则是能让ALA选择性聚集到增生旺盛肿瘤细胞，大量生成Pp1X，过量Pp1X不能全部转变层位亚铁血红素，蓄积细胞经光照Pp1X生成活性氧，损伤周边细胞。

在光敏剂实际使用中，为了有效克服水溶液制剂不稳定性，可以选择稳定性较高的光敏剂，并严格控制光敏剂的生产工艺。在此基础上，国外研制了ALA凝胶、贴片剂型，其中凝胶要比较水溶液更加稳定，在透皮的吸收性上比较好，目前已在欧洲成功上市，凝胶也多用于对AK的治疗[5]。贴片剂型应用上的主要优势是贴敷前不需要对皮损预处理，且无需避光处理，在照光前患者也可以自行撕除贴片，无需进行清洗，配合便携光源，应用上方便可行。

1.3 光源选择 Pp1X在410 nm蓝光区域这一光源下可表现出最大吸收峰值，其余光源也存在一定吸收峰值，比如505 nm、540 nm、580 nm等，各种的吸收峰值也均是处在可见光的范围，因此原则上在应用光照下，选择蓝光、绿光、红光等也均是可经PDT激活原卟啉Ⅸ。美国在应用PDT治疗 AK上，常应用417 nm的蓝光光源，这一波长是美国FDA所批准唯一能激活ALA光源，而蓝光波长穿透的深度一般在1～2 mm，这一光照下能用于对浅表皮损的治疗干预。近年来，630 nm红光光源被越来越多地应用于AK的治疗中[6]。该光源通过照射患者的皮肤，可以促进细胞的再生和修复，从而有效改善皮肤炎症、角化和色素沉着等症状。此外，630 nm红光能够显著增加局部血流量，加速皮肤的血液循环，改善细胞对营养物质和氧气的吸收能力，以及细胞新陈代谢等。

2 PDT治疗AK的应用研究

2.1 ALA-PDT在AK治疗中的应用 ALA-PDT能够联合多种光源用于对AK进行治疗，比如肥厚型AK、非肥厚型AK则是可联合应用蓝光进行治疗。一项多中心研究[7]，选择了应用能量密度为10 J/cm2蓝光同ALA联合治疗，结果显示在第4个月时，AK完全清除率达到86%，长期的研究显示ALA-PDT对面部、头皮非肥厚型AK的效果好，复发率仅为19%。该研究说明采用能量密度为10 J/cm2的蓝光与ALA联合治疗在清除表浅角化病变方面具有良好的效果。它不仅能够有效地消除AK病变，而且在长期观察中，复发率相对较低，表明该治疗方法在预防AK复发方面也具有潜力。黄海霞等[8]对40例AK患者进行研究，结果显示观察组治疗总有效率高于对照组，随访6个月观察组复发率低于对照组，提示ALA-PDT用于治疗AK，可改善病变症状，取得良好干预效果。ALA-PDT的广泛应用以及应用中取得的成效，均显示了该治疗方式的有效性，这也是技术广泛应用的重要佐证。

红光在穿透性良好，ALA同红光联合用于对AK治疗也得到广泛的应用，并且大量的文献也证实红光联合ALA的治疗效果。一项随机的调查研究显示[9]，不同照射剂量下的疗效以及副作用无明显差异，其中应用能量密度为70 J/cm2的完全清除率为100%、92.1%，而应用能量密度为100 J/cm2的完全清除率为92.1%、84.2%，提示ALA联合能量密度为70 J/cm2对于轻中度的AK治疗效果较好。ALA-PDT治疗中，不同的光照剂量和光源能量密度会对治疗效果产生影响。一般来说，较高的光照剂量和光源能量密度可以更有效地杀死癌细胞，但同时也会增加患者的不适感和不良反应发生风险。因此，ALA-PDT治療中，需要根据患者情况和癌症类型，制定不同的治疗方案，包括光照剂量、光源能量密度、光照时间和光照位置等，医生应根据患者的具体病情和身体状况，综合考虑治疗效果和风险，选择最合适的方案进行治疗。

近年来，随着透皮性好的ALA凝胶、ALA贴片问世，在欧洲越来越多学者关注其治疗AK的效果。在西欧国家，当前已经上市的AK治疗光敏剂为BF-200 ALA，对于这一材料的应用，经对比研究发现，BF-200 ALA、MAL乳膏、安慰剂应用比例为3∶3∶1的情况下，BF-200 ALA、MAL乳膏对于ALA治疗的治愈率高于安慰剂。末次治疗的时间上，应用BF-200 ALA皮损完全清除率则达到90.4%；在终点完全清除率上，BF-200 ALA的完全清除率更高[10]。BF-200 ALA通过化学合成技术制备，具有更高的纯度和更好的稳定性，这意味着医生可以使用更低的剂量来实现更好的治疗效果。此外，BF-200 ALA也被证明可以在短时间内进入皮肤，从而提高PDT治疗的成功率[11]。MAL乳膏是一种安全有效的ALA-PDT药物，广泛适应于轻度至中度的表浅非黑色素皮肤癌前病变的治疗，它在在皮肤癌和健康组织间有高度的选择性，能够更加精准地定位皮肤癌病变区域，使得正常组织受到的不良影响更少[12]。

2.2 DL-PDT在AK治疗中的应用 DL-PDT可用于对Ⅰ/Ⅱ级AK的治疗，对于亚临床病变的患者十分有利。在美国南加利福尼亚研究报告中[13]，应用DL-PDT治疗80例多发性AK患者，结果显示患者在经治疗后症状明显改善，同时在AK皮损也有所减少，其他的衰老迹象也明显减轻。AK的临床诊疗过程，医学工作人员经常应用皮损清除率对DL-PDT的疗效进行评价，显示皮损清除率同患者性别无相关性，但是同初始皮损数量、AK严重程度存在明显相关性。有研究[14]针对325例头面部AK患者进行研究，分析应用DL-PDT的治疗效果以及患者满意度，结果显示经3个月治疗，83.5%的皮损情况明显改善，45.9%的患者无需再次进行治疗，而患者、医生对于治疗满意度则分别是80.4%、90.3%，说明DL-PDT用于治疗AK的效果较为理想。在对皮疹的疾病干预中应用DL-PDT，显示清除率可超过75%，但是在治疗的过程中会出现一些典型性的皮肤反应，如发痒或者轻微瘙痒反应，但大多数患者可以在10 d内消退。

应用DL-PDT治疗AK的临床实践过程中，不同国家对于治疗过程光敏剂的选择存在差异，其中常见光敏剂包括5-ALA制剂、5-ALA纳米乳制剂、MLA制剂，而同ALA相比，MAL有较强亲脂性以及深的皮肤渗透性，不同研究中测定ALA、MAL在AK的治疗方面存在差异。一项针对欧洲中心600例病例开展的研究显示[15]，研究者头面部有4～8个轻度或中度AK皮损情况，予以传统红光照射干预，纳米乳制剂ALA-PDT皮损清除率为78.2%，MAL-PDT皮损清除率为64.2%。一项随机及双侧面部对照研究中[16]，针对13例患者177个皮损的AK患者者实施DL-PDT治疗，比较应用纳米乳制剂ALA及MAL的疗效，ALA-DL-PDT组皮损清除率为84.5%，高于MAL-DL-PDT组的74.2%。随访期间，纳米乳制剂ALA-DL-PDT组、MALDL-PDT组出现不同情况的AK皮损，结果显示ALA对于AK的Ⅰ级皮损清除率高于MLA-DL-PDT组。PDT在器官移植者的干预过程，干预功效的降低可能同大量上皮内病灶，显著角化过度及治疗反应差别占比高相关，并且局部继发性免疫应答变化同病变发病相关。DL-PDT应用前，经点阵激光预处理皮损部位，能提高PDT对器官移植者的干预效果，并且增强患者耐受情况，经DLPDT持续治疗3个月，预处理皮损完全清除率为74.0%，高于未预处理皮损的46.0%。

2.3 PDT联合其他方式治疗AK 虽然PDT治疗AK可取得良好的效果，但是穿透性有限，对于一些特殊类型皮损，单独应用PDT治疗的效果不佳，而联合药物或者其他辅助设备则能增加治疗的深度以提高治疗效果。近年来微创治疗AK受到广泛关注，应用AFXL技术治疗也越来越受关注，有学者[17]也尝试应用点阵饵激光或者CO2点阵激光以促进光敏剂的吸收，继而提高PDT的治疗效果。针对69例AK患者头面部对称分布的767个皮损处理，在治疗前所有皮损进行预处理刮除，以随机脸部分开的设计形式（即，一半脸用一种感光剂治療，另一半脸用另一种治疗）进行一段时间的DL-PDT治疗。经治疗3个月对疗效评价，显示应用AFXL明显改善光老化情况，但是也可引起红斑、色素沉着，但是病变多为轻度，患者也容易接受。也有学者[18-20]应用微针联合PDT治疗AK，结果显示联合治疗能有效改善皮肤粗糙、肤色暗沉等情况，改善皮肤外观，提高治疗效果。

3 总结

应用PDT能有效去除AK皮损，有助于改善光老化情况，相较其他治疗方式也有很大优势。PDT治疗或者联合其他方式治疗，可以为AK的治疗提供更多的选择，但是如何选择治疗参数、光敏剂类型、给药方式等，仍旧需要在实践应用中做进一步的摸索，以进一步完善治疗方案。

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編辑 张孟丽