电化学环化反应合成[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

文梓扬,高梦,杨桂春

(湖北大学化学化工学院,湖北 武汉 430062)

0 引言

[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶是一类具有良好生物活性[1-2]和药物价值[3-4]的杂环化合物,在抗菌剂、抗氧化剂、酶抑制剂、抗癌药等方面都有着广泛的应用[5-8],如治疗慢性阻塞性肺疾病的抑制剂P38其核心骨架正是[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶[9].同时,[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶因其优良的发光性能还被广泛应用在材料化学中,作为一种经典的小分子模块,普遍用于各种光电材料的合成中[10-11].鉴于[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶的诸多优点,如何能够快速,高效地构建出丰富多样的该类杂环及其衍生物一直以来都是化学家们所关注的热点.目前应用最广泛的方法是采用卤代吡啶与芳基磺酰肼类化合物在Cu,Mo等过渡金属催化下进行氧化环化反应来得到目标产物[12-13];此外最近也发展出了一系列无需过渡金属的催化体系[14],例如,碘加过氧化物的组合或者使用当量的高价碘等均可以实现类似的氧化环化反应成功构建[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶.这些新颖的合成方法极大地促进了[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶类杂环化合物的合成研究发展,然而这些传统偶联环化反应也有着它自身的局限性,例如反应底物依赖卤素,反应条件往往需要昂贵的过渡金属及配体,需要额外的氧化剂及高温等.如何克服这些局限,进一步发展出更加绿色,简单的环化反应来快速构建[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶类杂环化合物一直是化学研究者追求的目标.

近年来有机电化学合成受到了人们的广泛关注[15-17],电化学作为一门符合绿色化学原则的学科,利用“电子”作为绿色的反应试剂,相比于传统的氧化还原反应,电化学合成不依赖过渡金属催化剂或危险的氧化剂和还原剂,也并不依赖高温或高压的反应条件,反应体系中除原料和生成物以外,通常不含其他反应试剂,因此也相应地减少了金属催化剂的使用及有机副产物的生成,产物纯度高,环境污染可大幅度降低,反应体系具有易操作,环境友好,条件温和等特点.最近,Zhang等[18]也报道了芳基磺酰肼类化合物与喹啉的环加成反应成功构建了[1,2,4]三唑类杂环化合物.本研究以吡啶和对甲苯磺酰腙为原料,通过电化学阳极氧化的策略选择性的氧化对甲苯磺酰腙产生磺酰腙自由基,进而对吡啶进行自由基加成/环化反应,从简单的底物出发一步温和、高效地构建一系列具有高附加值的[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶产物.

1 实验部分

1.1 试剂和仪器试剂：4-氰基吡啶,4-乙酰基吡啶,4-硝基吡啶,4-三氟甲基吡啶,对甲苯磺酰肼,噻蒽(TT),叔丁基过氧化氢(TBHP),四正丁铵六氟磷酸盐(n-Bu4NPF6),乙酸铵(CH3COONH4),三乙胺(Et3N),2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO),乙腈(CH3CN),甲醇(CH3OH),二甲基亚砜(DMSO)等均为分析纯,无需纯化直接使用.

仪器：电解仪器为双显示恒电位器(DJS-292 B) (中国),阳极为碳棒电极(Φ6 mm),阴极为铁片电极(15 mm×15 mm×0.5 mm).

1.2 底物的合成按文献所报道方法合成对甲苯磺酰腙[14].

1.3 实验方法在空气和室温下将1a(0.3 mmol),2a(0.36 mmol),噻蒽(50% mmol),乙酸铵(0.3 mmol),四正丁铵六氟磷酸盐(0.25 mmol)加到25 mL一体池中并加入CH3CN(7 mL)溶解,碳棒为阳极,铁片为阴极,搅拌下以5 mA恒流电解7 h,薄层色谱和液相色谱-质谱法跟踪分析,硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯/三乙胺=3 000/10/1)得到产物(产率：67%,42 mg).

2 结果与讨论

2.1 电化学合成[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的条件优化本实验在配备碳棒作为阳极,铁片作为阴极的一体池中,使用4-氰基吡啶(1a)和对甲苯磺酰腙(2a)作为模板底物,探讨反应条件对合成3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-腈(3a)的影响.结果如表1.

在室温和空气氛围下,将1a(0.3mmol),2a(0.36 mmol),TT(50%),n-Bu4NPF6(0.3 mmol)及7 mL CH3CN加入到一体池中,进行5 mA的恒流电解,我们获得了3a的最高产率67% (表 1序号1).当使用铂片代替铁片作为阴极时,3a产率为60%(表 1序号2).当使用n-Bu4NBF4和n-Bu4NI代替n-Bu4NPF6作为电解质时,3a的产率下降明显(表 1序号3和4).随后,我们探索了不同溶剂对反应的影响,发现在更换溶剂后,3a的产率也有明显的降低(表 1序号5和6).当使用HCOOH代替CH3COONH4时,发现较强的质子酸对反应没有促进作用,3a产率为43%(表1序号7).当使用具有强氧化性的TBHP代替TT后,3a产率为27%(表 1序号8).此外,我们对1a和2a底物的摩尔比探究表明,当反应体系中的1a过量时,3a的产率将会降低(表 1序号9).在不通电的条件下,反应无法进行(表1序号10).

2.2 底物普适性研究在确定最优反应条件后,对该电化学合成[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类化合物反应的底物范围进行了普适性研究.

由图2和表2可知：与吡啶连接的R1基团为吸电子基团时,都具有良好的适应性,对应产物的最高产率达到67% (3a～3d).当对甲苯磺酰腙的R2基团为带有卤素的苯环时,得到对应产物的产率都有所降低 (3e～3h).当苯环上的对位带有强吸电子基团三氟甲基时,产率为32% (3i);当苯环上为具有供电子效应的甲氧基时,反应的产率有相应的提高(3i～3j).对苯基取代和奈环取代的苯磺酰腙同样能顺利的得到相应的环化产物,产率分别为32%和31%.苯环上不通位置的烷基取代基对产率的影响不大(3o～3p).值得注意的是,当R2基团为杂环噻吩时,也能得到35%的收率.

图2 电化学合成[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类化合物(标准反应条件：1 (0.3 mmol),2 (0.36 mmol),TT(50% mmol),CH3COONH4(0.3 mmol),n-Bu4NPF6(0.25 mmol),碳棒,铁片,一体池,室温,反应7 h)

3 目标产物的图谱表征

(3a) 3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.76 (t,J=1.2 Hz,1H),8.72 (dd,J=7.3,1.0 Hz,1H),7.97～7.90 (m,2H),7.70～7.61 (m,3H),7.29 (dd,J=7.3,1.5 Hz,1H);13CNMR(101 MHz,DMSO-d6)δ=149.05,147.91,131.01,129.80,128.82,126.16,126.13,124.23,117.57,114.24,110.52.HRMS-ESI(m/z) for C13H8N4([M+H]+) Calcd：221.082 1;Found：221.082 0;Gray white solid;Melting point：225～226 ℃;Yield：67%.

(3b) 3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-(trifluoromethyl)：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.58 (d,J=7.4 Hz,1H),8.19 (s,1H),7.55 (d,J=7.7 Hz,2H),7.45 (dq,J=13.8,7.4 Hz,2H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=148.81,144.62,133.77,130.14,128.84,127.03,120.36,118.80,115.99,115.60,113.17,110.35,110.16;19FNMR(377 MHz,CF3CO2D)δ=67.41.HRMS-ESI(m/z) for C13H8F3N3([M+H]+) Calcd：264.074 3;Found：264.074 0;Gray white solid;Melting point：225～226 ℃;Yield：60%.

(3c) 1-(3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)ethan-1-one：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.78～8.60 (m,1H),8.05～7.88 (m,1H),7.72 (d,J=8.0 Hz,1H),7.68～7.52 (m,1H),2.89～2.67 (m,1H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=199.05,148.88,145.44,143.23,133.79,130.18,128.85,126.09,120.54 (d,J=5.5 Hz),117.02,25.32.HRMS-ESI(m/z) for C14H11N3O ([M+H]+) Calcd：238.097 4;Found：238.097 2;Gray white solid;Melting point：253～254 ℃;Yield：56%.

(3e) 3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.47 (s,1H),8.18 (d,J=7.2 Hz,1H),7.47 (dq,J=16.0,7.4 Hz,4H),7.34 (t,J=7.5 Hz,1H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=147.17,143.80,135.28,134.31,133.06,130.89,128.35,127.65,120.90,119.45 (d,J=11.9 Hz),118.61,113.00.HRMS-ESI(m/z) for C13H7ClN4([M+H]+) Calcd：255.043 2;Found：255.043 0;Gray white solid;Yield：44%.

(3f) 3-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.85～8.69 (m,3H),8.56 (s,2H),7.61 (ddt,J=19.9,13.3,6.6 Hz,5H),7.52 (d,J=7.9 Hz,1H),7.49～7.41 (m,2H),7.36 (d,J=8.8 Hz,2H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=148.03,144.24,132.35,126.95,124.77,121.17,120.96,120.71,119.62,119.62,118.80,116.32,110.36;19FNMR(377 MHz,CF3CO2D)δ=110.05.HRMS-ESI(m/z) for C13H7FN4([M+H]+) Calcd：239.072 7;Found：239.072 4;Gray white solid;Melting point：222～223 ℃;Yield：38%.

(3g) 3-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.75 (dd,J=7.3,1.1 Hz,1H),8.62 (q,J=2.2,1.3 Hz,1H),7.84～7.79 (m,1H),7.66 (dd,J=7.3,1.5 Hz,1H),7.34 (t,J=8.5 Hz,2H);13CNMR(101 MHz,CF3COOD)δ=148.12,143.93,131.33,131.24,126.47,120.14,119.14,118.63,117.56,117.33,115.99,115.96,112.61,110.02;19FNMR(377 MHz,CF3CO2D)δ=78.60.HRMS-ESI(m/z) for C13H7FN4([M+H]+) Calcd：239.072 7;Found：239.072 5;Gray white solid;Yield：36%.

(3h) 3-(2,4-dichlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.46 (p,J=9.6,7.7 Hz,1H),8.20 (tq,J=13.5,9.1,8.3 Hz,1H),7.63～7.42 (m,2H),7.41～7.25 (m,2H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=146.33,143.83,142.13,135.19,133.83,130.93,128.93,127.52,121.00,119.51,118.53,118.08,112.93.HRMS-ESI(m/z) for C13H6Cl2N4([M+H]+) Calcd：289.004 2;Found：289.004 1;Gray white solid;Melting point：198～199 ℃;Yield：33%.

(3j) 3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.53 (s,1H),8.37 (d,J=7.2 Hz,1H),7.67 (t,J=8.1 Hz,1H),7.55 (d,J=7.3 Hz,2H),7.15 (d,J=7.9 Hz,2H),3.78 (s,2H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=158.05,147.84,144.24,136.42,132.02,128.59,122.26,119.90,119.41,118.38,112.10,108.15,55.18.HRMS-ESI(m/z) for C14H7F3N4([M+H]+) Calcd：289.069 5;Found：289.069 3;Gray white solid;Melting point：255～256 ℃;Yield：32%.

(3k) 3-(3-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.80 (t,J=7.1 Hz,1H),8.64～8.50 (m,1H),7.73～7.49 (m,2H),7.47～7.20 (m,3H),3.98～3.83 (m,3H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=160.14,148.76,144.31,131.88,127.18,121.96,121.47,120.51,119.34 (d,J=19.6 Hz),119.06～118.83 (m),115.68,55.54.HRMS-ESI(m/z) for C14H10N4O ([M+H]+) Calcd：251.092 7;Found：251.092 3;Gray white solid;Melting point：268～269 ℃;Yield：38%.

(3m) 3-([1,1′-biphenyl]-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=9.36 (d,J=7.3 Hz,1H),8.39 (q,J=8.1 Hz,5H),8.18 (d,J=7.3 Hz,1H),8.09 (d,J=7.6 Hz,2H),7.98～7.79 (m,3H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=149.19,147.95,144.46,138.84,129.35,129.17～128.71 (m),127.00,120.24,119.35,118.30.HRMS-ESI(m/z) for C19H12N4([M+H]+) Calcd：297.113 4;Found：297.113 2;Gray white solid;Melting point：257～258 ℃;Yield：32%.

(3n) 3-(naphthalen-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.83 (d,J=7.4 Hz,1H),8.55 (s,1H),8.24 (s,1H),8.01 (d,J=8.6 Hz,1H),7.82 (d,J=8.1 Hz,2H),7.65 (d,J=8.5 Hz,1H),7.62～7.41 (m,3H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=149.38,144.37,135.70,133.05,130.71,129.73,128.56,128.33,128.03,127.04,123.10,120.23,119.29 (d,J=6.7 Hz),116.76.HRMS-ESI(m/z) for C17H10N4([M+H]+) Calcd：271.097 8;Found：271.097 5;Gray white solid;Melting point：259～260 ℃;Yield：31%.

(3o) 3-(o-tolyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ=8.24 (d,J=1.3 Hz,1H),7.92 (dd,J=7.1,1.1 Hz,1H),7.49 (td,J=7.4,1.6 Hz,1H),7.45～7.33 (m,3H),6.94 (dd,J=7.2,1.4 Hz,1H);13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ=138.67,131.35 (d,J=19.5 Hz),130.05,126.55,124.20 (d,J=15.9 Hz),123.81,116.47,113.74,110.86,19.82.HRMS-ESI(m/z) for C14H10N4([M+H]+) Calcd：235.097 8;Found：235.097 6;Gray white solid;Melting point：221～222 ℃;Yield：57%.

(3p) 3-(m-tolyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1H NMR (400 MHz,CF3CO2D)δ=8.69 (dd,J=7.3,1.2 Hz,1H),8.49 (d,J=1.4 Hz,1H),7.54 (dt,J=7.3,1.3 Hz,1H),7.51～7.39 (m,5H),2.32 (s,3H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=149.38,144.37,141.63,134.97,130.14,129.30,127.00,125.80,120.18,119.65,119.28 (d,J=2.9 Hz),113.05,19.69.HRMS-ESI(m/z) for C14H10N4([M+H]+) Calcd：235.097 8;Found：235.097 4;Gray white solid;Melting point：216～217 ℃;Yield：47%.

(3q) 3-(4-(tert-butyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ=8.32 (d,J=7.2 Hz,1H),8.19 (s,1H),7.69 (d,J=8.2 Hz,2H),7.57 (d,J=8.1 Hz,2H),6.89 (d,J=7.2 Hz,1H),1.32 (s,9H);13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ=154.64,148.61,148.30,131.45,128.10,127.76,126.62,124.06 (d,J=3.6 Hz),122.41,116.46,113.73,110.59,70.56,35.10,31.18,29.71.HRMS-ESI(m/z) for C17H16N4([M+H]+) Calcd：277.144 7;Found：277.144 5;Gray white solid;Melting point：231～232 ℃;Yield：58%.

(3r) 3-(thiophen-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carbonitrile：1HNMR(400 MHz,CF3CO2D)δ=8.94 (d,J=7.2 Hz,1H),8.58 (s,1H),7.92～7.85 (m,1H),7.83 (t,J=3.9 Hz,1H),7.69 (d,J=7.0 Hz,1H),7.37～7.29 (m,1H);13CNMR(101 MHz,CF3CO2D)δ=144.68,133.48,133.01,129.20,127.10,119.51 (d,J=6.7 Hz),119.01,112.93.HRMS-ESI(m/z) for C11H6N4S ([M+H]+) Calcd：227.038 5;Found：227.038 3;Gray white solid;Melting point：220～221 ℃;Yield：35%.

4 机理验证

为了研究该反应可能的机理,我们开展了循环伏安法(CV)测试.通过实验观察到,TT的氧化电势低于1a和2a的,这表明在反应过程中,TT首先在阳极被氧化(图3所示).

图3 CV测试

我们做了一组自由基抑制实验(图4所示).在空气和室温的条件下,将1a(0.3 mmol),2a(0.36 mmol),噻蒽(50% mmol),乙酸铵(0.3 mmol),四正丁铵六氟磷酸盐(0.25 mmol)和自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO,6 equiv)加到25 mL一体池中并加入CH3CN(7 mL)溶解,碳棒为阳极,铁片为阴极,搅拌下以5 mA恒流电解7 h,未得到产物3a.不过在反应结束后我们并没有检测到TEMPO捕获的自由基中间体.上述结果证明该反应机理可能经历了单电子转移的过程.

图4 自由基捕获实验

根据以往报道[18]和实验结果,我们推测了一个可能的反应机理(图5 所示).首先,TT在阳极被氧化得到TT·+,随后2a与之发生单电子转移(SET)并去质子化得到氮自由基中间体Ⅰ.1a与中间体Ⅰ发生自由基加成得到氮自由基中间体Ⅱ,随后发生分子内自由基环化反应并脱去一分子TsH得到中间体Ⅲ.最后,中间体Ⅲ在阳极进一步氧化芳构化得到目标产物3a.同时,质子在阴极被还原释放出氢气.

图5 反应机理推测

5 结论

本小组以吡啶和对甲苯磺酰腙为原料,通过电化学阳极氧化的策略选择性的氧化对甲苯磺酰腙产生磺酰腙自由基,进而对吡啶进行自由基加成/环化反应,室温下成功构建出了一系列[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.该方法利用“电子”作为绿色的氧化剂,噻蒽作为共氧化剂,反应原料廉价易得,反应条件简单,温和,产物分离纯化方便,从有机合成方法学的角度来看,该一步构建[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的方法有着重要的研究意义和现实意义.