ALI 白藜芦醇调控急性肺损伤相关信号通路的研究进展

林佳玉，沈露莹，董雷

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第二医院呼吸与危重症医学科，浙江杭州 310005

临床上，急性肺损伤（acute lung injury，ALI）多表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，具有快速炎症浸润、肺水肿、肺泡间隔增厚、肺泡内出血、弥漫性肺泡损伤、透明膜形成和纤维蛋白沉积等病理特点，是一种影响患者生活质量并严重威胁患者生命健康的肺部疾病[1-2]。ALI 的临床治疗以原发病治疗和呼吸支持为主，但治疗效果多不明显，导致其病死率较高[3]。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚化合物，其具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、调节糖脂代谢、抑制脂肪沉积及保护心脑血管系统等多种生物学功能[4]。多项研究表明，白藜芦醇可调控多条ALI 相关信号通路，可用于ALI 的临床治疗[5]。本文对白藜芦醇调控ALI 相关信号通路的研究进展进行综述，旨在为ALI 的药物研发提供新思路。

1 丝裂原活化蛋白激酶信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路由3 种级联顺序磷酸化激活的蛋白激酶体系构成，即MAPK 激酶激酶、MAPK激酶和MAPK 激活，每个级联反应均由特定的细胞外线索启动，并在被MAPK 激酶激酶和MAPK 激酶连续激活后，激活特定的MAPK，信号通过磷酸化事件转导；MAPK 信号通路可参与多种细胞生理和病理过程的调节，包括细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞运动等[6]。研究证实，胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38 MAPK 信号通路与ALI 关系密切[7]。杨君等[8]研究表明，通过MAPK 信号通路，白藜芦醇苷可显著抑制磷酸化-JNK1/2、磷酸化-ERK1/2 和磷酸化-p38 MAPK 的蛋白质表达水平，发挥抗炎和抗氧化作用。

2 Janus 激酶/信号转导及转录活化因子信号通路

Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路是细胞外细胞因子激活的受体介导信号转导的核心途径，主要由酪氨酸激酶相关受体、JAK 和STAT 组成，其参与细胞增殖、细胞分化、器官发育和免疫稳态等过程[9]。Pinheiro等[10]研究发现，白藜芦醇可导致ALI 大鼠模型中的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-8 和单核细胞趋化蛋白-1 等炎症因子的表达水平降低，并可调控核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和JAK/STAT 信号转导级联反应。Hu 等[11]研究发现，白藜芦醇可显著降低ALI 小鼠肺组织中脂多糖诱导的IL-1β 和CXC 亚家族趋化因子15 的表达水平。

3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是细胞功能的中心调节因子之一，其是一种高度保守的蛋白激酶。mTOR 信号通路可促进物质代谢，参与细胞凋亡、自噬等，在ALI、肿瘤、肾脏疾病、糖尿病等多种疾病中具有不可或缺的作用。mTOR 是mTOR 复合物（mTOR complex，mTORC）1 和mTORC2 两个结构不同复合体的一部分。mTORC1 可促进合成代谢，可被多种刺激因素所激活；mTORC2 是胰岛素/磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信号通路的效应器，参与细胞凋亡[12]。高可飞等[13]研究发现，mTOR信号通路对ALI 的作用具有矛盾性和双面性，既可通过减少炎症浸润、抑制自噬对ALI 起保护作用；又可通过促进细胞凋亡、促进炎症因子生成等加重ALI 的损伤。白藜芦醇对ALI 主要起保护作用。Li等[14]研究证实，抑制mTOR、线粒体缺氧诱导因子-1α的蛋白质表达水平可减轻大鼠肺损伤症状。亦有研究表明，mTOR 级联蛋白质是白藜芦醇的主要作用靶点，白藜芦醇可抑制mTOR 信号通路中的有活性蛋白质，从而抑制mTOR 的信号转导[15]。

4 核转录因子红系2 相关因子2/血红素加氧酶-1

核转录因子红系2 相关因子2（nuclear factorerythroid 2-related factor 2，Nrf2）是真核细胞中的一种氧化还原转录活性因子，其在调节抗氧化、抗炎等方面发挥重要作用[16]。血红蛋白加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是Nrf2 信号通路的下游靶蛋白之一，其具有降解血红蛋白、产生抗氧化剂分子胆绿素和一氧化碳的作用，可发挥抗氧化、抗炎和抑制细胞凋亡等作用[17]。研究表明，氧化应激和氧化损害在 ALI 大鼠模型中均被发现，通过提高肺Nrf2/HO-1 的表达水平对肺损伤起到一定的保护作用[18]。作为Nrf2 激活剂，白藜芦醇可促进HO-1 信使RNA 的表达，促进HO-1 和Nrf-2 的表达，从而保护ALI[19]。黄晓军等[20]研究发现，白藜芦醇可降低ALI 小鼠血清中TNF-α 和IL-6 的水平。Zhang等[21]研究发现，白藜芦醇通过NRf2/HO-1 信号通路减少氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等。

5 PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）信号通路

PI3K 是一种主要涉及细胞增殖、胰岛素信号通路、免疫功能和炎症反应的胞内磷脂酰肌醇激酶，可在细胞外信号刺激下被激活[22]。蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称Akt）属丝氨酸/苏氨酸激酶，可参与调控代谢、生长、增殖、存活、转录及蛋白质合成等多种细胞功能[23]。研究证实，PI3K/Akt 信号通路在ALI、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等疾病的细胞生存和氧化应激中具有重要作用[24]。Wang 等[25]研究显示，白藜芦醇可抑制炎症、氧化应激和细胞凋亡，抑制PI3K/Nrf2/HO-1 信号通路，从而缓解脓毒症大鼠ALI 的症状。亦有研究发现，给予ALI 小鼠口服白藜芦醇载脂核纳米胶囊，其可阻断PI3K/Akt 信号通路，从而保护ALI[26]。

6 NF-κB 信号通路

NF-κB 是细胞中的核转录因子，其参与机体的炎症反应、免疫应答、细胞凋亡、应激反应等[27]。NF-κB 主要通过经典和非经典NF-κB 信号通路被激活。在经典NF-κB 信号通路中，其可被TNF-α、脂多糖、IL-1β 等激活；并通过IL-1 受体等细胞表面受体，激活复合物。在ALI 的发生过程中，NF-κB 被激活，从而促进相关炎症因子的表达[28]。此外，NF-κB 可调控ALI 相关基因的表达。在对脂多糖致ALI 小鼠的保护作用基础上，研究发现，IL-6 和TNF-α 在各给药组小鼠血浆中的含量明显下降，并通过调节NF-κB 信号通路，抑制炎症反应，对ALI发挥保护作用[29-30]。

7 腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息调节因子1 信号通路

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是高度保守的传感器，能被机体的各种刺激所激活。在代谢应激状态下，AMPK 可恢复能量平衡，对炎症有调节作用，是生物能量代谢调节的关键分子[31]。沉默信息调节因子1（silence infor-mation regulator 1，SIRT1）是一种组蛋白脱乙酰基酶，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸所依赖，具有抗炎、抗凋亡作用[32]。AMPK 通过激活下游效应分子SIRT1，调节下游的自噬和凋亡基因，在ALI 中起保护作用。研究证实，白藜芦醇中的多酚类化合物通过促进相关蛋白的表达，激活AMPK/SIRT1 信号通路，刺激抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达，并抑制促凋亡基因Bax 的表达[33]。褚召俊等[34]研究发现，白藜芦醇可促进ALI 大鼠中Bcl-2 的表达、降低Bax 的表达，并抑制细胞凋亡。

8 小结与展望

白藜芦醇可通过MAPK、JAK/STAT 等信号通路对ALI 起保护作用。但关于白藜芦醇是否作用于引起ALI 的其他通路仍然未知。另外，白黎芦醇的药理活性复杂，部分药理机制尚未明确，白藜芦醇的生物利用率较低等问题也亟待解决。未来，在白藜芦醇治疗ALI 的研究中，可开展随机对照临床试验以获得白藜芦醇治疗ALI 的高质量证据。同时，应开展安全性评价，制定相应的使用标准，为ALI 临床治疗药物研发提供科学依据。