STXBP1-脑病19 例病例系列报告

戚利那，姚海明，苗圃，冯建华

1.浙江大学医学院附属第二医院临平院区儿科，浙江杭州 311100；2.浙江大学医学院附属第二医院儿科，浙江杭州 311100

早期幼儿癫痫性脑病（early infantile epileptic encephalopathy，EIEE）是复杂的神经系统疾病，以智力发育迟缓和反复的癫痫发作为主要的、独立的表型特征[1]。随着基因检测技术快速发展，发现编码突触融合蛋白结合蛋白1（syntaxin-binding protein 1，STXBP1）的基因突变可引起突触功能障碍而导致儿童发育性癫痫性脑病，但相关研究报道相对较少[2]。现回顾性分析浙江大学医学院附属第二医院儿科在2017 年1 月至2021 年1 月诊治的19 例基因诊断为STXBP1-脑病的临床表型特点和基因检测结果，以期提高临床对于该病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究资料

选取2017 年1 月至2021 年1 月在浙江大学医学院附属第二医院儿科诊治的癫痫性脑病且基因检测明确为STXBP1 突变的患儿。纳入标准：①符合2017 年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）诊断标准[3]；②首次患STXBP1-脑病；③年龄0～14 岁；④临床资料完整。本研究为病例回顾性分析，收集了19 例STXBP1-脑病患儿详细的临床资料及遗传信息，通过定期的门诊复查及电话随访了解患儿病情发展及病史资料。研究通过了浙江大学医学院附属第二医院临平院区医学伦理委员会批准（伦理审批号：伦审研20200101003），所有患儿家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

对19 例STXBP1-脑病患儿的临床资料进行收集：查阅每例患儿的电子及纸质病历，建立详细的临床档案，包括一般资料、重点关注家族史、智力及运动发育情况、起病年龄、发作表现、治疗过程、体格检查、生化及先天性代谢方面筛查（血液或尿液）、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或CT 检查、脑电图（electro-encephalo gram，EEG）、患儿及直系亲属的基因检测结果、遗传病因检查（如染色体检查等）、腰椎穿刺检查（脑脊液化验）等，诊断、治疗及预后、随访情况等。

1.3 基因检测

采用二代测序（next generation seqence，NGS）法行全外显子基因测序，对于筛选出的可能致病变异基因再采用Sanger 测序进行验证，同时明确变异基因的父母来源分析。通过人类基因数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）检索相关文献对基因位点的致病性进行分析，并参考美国医学遗传学及基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）变异分类指南对变异进行分类。

1.4 临床疗效评价

1.4.1 临床控制 治疗后患儿临床症状及体征皆消失，脑电图检查显示无癫痫样放电情况，且无癫痫急性发作情况。

1.4.2 显效 治疗后患儿癫痫样放电较前减少>50%，癫痫发作频率较前降低>75%。

1.4.3 有效 治疗后患儿癫痫样放电较前减少30%～50%，癫痫发作频率较前降低55%～75%。

1.4.4 无效 患儿癫痫样放电次数较前减少<30%或增加，癫痫发作频率较前降低<55%。有效率（%）=（临床控制+显效+有效）病例数/总病例数×100%。

1.4.5 药物性难治性癫痫 参照2017 年ILAE 诊断标准，即根据癫痫的发作类型，合理选择至少2 种以上的药物联合使用，癫痫无发作的时间未达到治疗前最长发作间隔的3 倍[1]。

1.5 日常生活能力评定

对>3 岁的目标患儿进行随访，采用日常生活能力评定量表 （activity of daily living scale，ADL），评分结果（满分100 分）：①总分≤40 分为重度依赖，全部需要他人照护；②总分41～60 分为中度依赖，大部分需要他人照护；③总分61～99 分为轻度依赖，少部分需要他人照护；④总分 100 分为无需依赖，无需他人照护。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（百分数）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿的一般情况

19 例患儿中有12 例（63.1%）男性，7 例（36.9%）女性，家族史均无特异性。

2.2 临床表型特点

19 例患儿临床均诊断为早发性癫痫脑病，5 例（26.3%）为大田原综合征（Ohtahara syndrome，OS），1 例（5.3%）为婴儿痉挛症，3 例（15.8%）为不能分型的早发性癫痫性脑病转变为婴儿痉挛症，1 例（5.3%）为OS 转变为婴儿痉挛症，其余9 例（47.3%）具体类型不能分型。

2.3 癫痫临床特点

所有患儿均有癫痫发作，但表现形式多样：8 例（42.1%）为阵挛发作，7 例（36.8%）为局灶性发作，4 例（21.1%）为痉挛发作。患儿的发作形式随着年龄的增长而发生改变，其中15 例（78.9%）经历≥3种发作形式。

2.4 视频EEG 特点

所有患儿均完成了4h 及以上视频EEG 检查，所有患儿的EEG 表现形式多样，但没有特异表现，13例（68.4%）有爆发抑制，12 例（63.2%）有高度心律失常，9 例（47.36%）同时表现为爆发抑制及高度心律失常。

2.5 头颅MRI 特点

19 例患儿提供的17 例MRI 检查未发现明显的结构性致痫性病灶（2 例家属未提供），仅部分患儿MRI 有胼胝体偏薄、轻度脑萎缩、髓鞘发育不良等症状。

2.6 治疗及随访特点

19 例患儿随访时长为6 个月至4 年5 个月，平均末次随访年龄为（35±20）月龄；1 例停药，5 例癫痫发作完全缓解，6 例部分缓解，7 例无效。

首次治疗均为单药治疗，但均不能很好的控制癫痫发作。目前除8 号患儿停药，14 号患儿仍单用VGB 治疗外，其余17 例（89.5%）患儿均为联合用药。常用药物有：左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）、丙戊酸（valproic acid，VPA）、氨己烯酸（vigabatrin，VGB）、托吡酯（topiramate，TPM）、苯巴比妥（phenobarbital，PB）、奥卡西平（oxcarbazepine，OXC）、促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropichormone，ACTH）。

19 例患儿中有6 例患儿停止发作：典型病例8号患儿抗癫痫治疗至2 岁后予停药，截至随访时停药3 年无再次发作，但发育仍落后[首次治疗选用LEV，发作有好转，加用TPM 后发作较前增多，后停用，改用VGB 后发作有减轻，最后加用生酮饮食（ketogenic-diet，KD）治疗后发作控制]。另4 例均为加用LEV 后抽搐停止（2 例为LEV + TPM治疗，1 例为LEV + VPA + VGB，1 例为LEV+OXC），虽有1 例患儿在LEV + VGB 治疗后仍有少许抽搐发作，但联合ACTH 治疗在生后2 个月17 天癫痫停止发作。

6 例患儿部分缓解，7 例患儿表现为药物难治性癫痫：6 例为控制后又再次复发，病例3 加用VGB后控制，但1 年半后癫痫再次发作；病例4 生后11个月加用VGB 控制但8 个月后再次发作；病例10加用TPM 治疗27 天后发作控制但半年再次发作；病例14 生后5 个月时控制，但在17 个月时VGB减量后再次发作。病例12 和病例13 的突变位点相同，其中病例13 予LEV + TPM 治疗后发作控制，而病例12 治疗过程中虽也有相同的治疗方案，但癫痫仍不能控制，7 例在加用VPA 治疗后癫痫仍反复发作，科室集体讨论考虑为药物性难治性癫痫。

2.7 智力运动发育特点

所有患儿均有身体发育迟缓，以智力发育迟缓为主。发育较好的患儿5 个月时能抬稳头，7 个月时能翻身，但是智力发育明显落后，不会用单词。3 例患儿在专业指导下启动3∶1 的生酮饮食治疗3个月，1 例患儿癫痫无发作，1 例患儿癫痫发作减少>50%，之后观察到3 例患儿发育有明显进步；截至末次随访时，对7 例年龄>3 岁患儿进行ADL评分，其中≤20 分者3 例，41～60 分者2 例，>60分者仅2 例。

2.8 基因突变特点

19 例患儿中共检测出18 个致病性变异位点，均为新发变异，其中6 例（33.3%）移码突变，5 例（27.8%）错义突变，3 例（16.7%）无义突变，4 例（22.2%）剪切位点突变，其中有7 个为目前鲜见报道的变异位点，分别为c.326-3delC（p.R197Q）、c.656del （ p.Met219Argfs*13 ）、c.746-747del（p.F249fs*6）、c.798T>G（p.Y266*）、c.1155delC（p.D385fs）、c.1249G>A（p.G417s）、c.1250-2A>G（p.R251f）。

3 讨论

STXBP1 是由位于9 号染色体长臂的STXBP1基因编码，由603 个氨基酸组成，通过荧光原位杂交技术将基因定位于9q34.11，其遗传方式为常染色体显性遗传[1,2]。STXBP1 基因编码突触结合蛋白1，通过影响GABA 能和谷氨酸能神经递质的释放而引起神经网络过度兴奋及癫痫的发作[3]。

STXBP1-脑病被认为是一种复杂的神经发育障碍而不是原发性癫痫[4-5]。其变异类型与癫痫发作的类型、发病年龄及认知方面无明显相关性，有频繁的癫痫发作[6]。STXBP1 基因相关发育性癫痫性脑病的特点为起病早，既往文献报道首次发作多在生后1天到13 岁，中位年龄为6 周龄[7]。许猛等[8]研究报道，有75%的OS 患者在年龄为3 个月内转变为婴儿痉挛症，而婴儿痉挛症患者在1 岁及1 岁以后有59%的概率会进展为Lennox-Gastaut 综合征。此次研究的STXBP1-脑病患儿EEG 均有典型异常，但没有特异表现，也有一些患儿被发现EEG 改变不典型[9-10]。已有多项研究报道，60%的STXBP1-脑病患儿使用LEV、VGB、VPA、TPM、OXC、ACTH 及生酮饮食治疗对控制癫痫有效，但40%的患者仍有癫痫反复发作[5,11-15]。此次研究的19 例患儿中有10 例经过单药或联合LEV 治疗后癫痫发作得到很好的控制，LEV 是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。LEV 抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，LEV 选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播，对培养的神经元GABA 和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用；LEV 不影响其他抗癫痫药物的血药浓度，青少年和儿童推荐精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。起始剂量为10mg/kg，每日2 次，最大剂量为30mg/kg，每日2 次。Dilena 等[12]研究发现的1 例STXBP1-脑病患儿使用LEV 治疗后控制癫痫发作。曹佳捷等[15]的报道中15 例STXBP1-脑病患儿中有6例加用LEV治疗后完全控制了癫痫；曹佳捷等[15]的报道中发现存在痉挛发作的患儿使用VGB 后癫痫有效控制。此次研究中5 例存在痉挛发作的患儿加用VGB，4 例有效；故LEV、VGB 可能对控制STXBP1-脑病的癫痫发作部分有效。

STXBP1-脑病的治疗不仅包括了癫痫的控制，更包括智力运动发育的康复。STXBP1 基因突变对患儿认知功能产生直接影响，表现为智力发育明显落后[16]。在随访中也发现，抗癫痫药物不能有效改变STXBP1基因变异引起的智力运动发育迟缓，甚至倒退。当前除了多种抗癫痫药物，生酮饮食已被尝试运用于治疗早发性癫痫性脑病。研究发现，病例8 在加用KD 治疗后不仅控制了癫痫，在停用抗癫痫药物VGB后癫痫无再次发作。KD 方案临床最常用的是经典生酮饮食方案，脂肪与蛋白质加碳水化合物之和的比例为4∶1 或3∶1[17]。在韩国一项关于使用KD 治疗携带多种与早发性癫痫性脑病有关的基因突变患者的疗效，STXBP1 基因突变的患儿的有效率明显优于其他突变的患者（有效率为88.9%）[18]。KD 并不适合所有癫痫患者，它主要适用于使用2 种或以上抗癫痫药物无效的儿童难治性癫痫患者，尤其是STXBP1 基因突变的患儿启动3∶1 的KD，可观察到发育的明显进步[18]。KD 疗效判断推荐在生酮治疗3 个月后进行，少部分患儿在生酮治疗6 个月左右起效；癫痫发作减少达50%以上者应维持KD 至少2年；如果患者的癫痫发作几乎被控制（发作减少90%以上），且不良反应轻微，建议一直坚持KD 数年[19-20]。KD 为早发性癫痫性脑病的治疗提供了新的思路。