实验室检查在肺栓塞早期筛查诊断中的应用研究进展

姚耀婵

南宁市第一人民医院医学检验科，广西南宁 530022

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因、以肺循环和呼吸功能障碍为主要表现的一组疾病或临床病理生理综合征的总称[1]，是心肺血管系统的常见疾病，发病率居冠心病和高血压之后，具有起病急促、病情危重、病死率高等特点，早期识别和诊断、尽早临床干预非常重要。但由于PE 的临床症状和体征常缺乏特异性，易与其他心肺疾病相混淆，误诊、漏诊率高[2]。目前，临床上针对PE 的诊断主要依赖于肺动脉CT 血管成像（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）、肺通气/血流灌注、单电子发射电子计算机体层摄影及数字减影血管造影等影像学检查，这些检查虽准确率高，且有确诊价值，但无法进行床旁操作、有辐射、费用昂贵、部分属有创检查，且不适用于肾功能不全、对造影剂过敏、危急重症、长期卧床不易搬动等患者[3]，临床应用受到很大限制。随着医学研究的不断发展，实验室检查作为一项无创、快捷、操作简便的检查方法也逐渐被广泛应用于PE 的早期筛查和诊断中，并展现出其特有的筛查、诊断价值和应用前景，备受临床青睐，本文对这一研究进展做一综述。

1 血栓标志物

PE 最常见的是血栓栓塞，特别是深静脉血栓脱落后阻塞肺动脉。血栓是指血管内血液的有形成分如血小板在循环血中形成的异常凝血块，血栓的形成打破了原有凝血功能的动态平衡状态，大多数凝血因子被酶解激活，从没有活性的前体转变成有活性的形式，直到形成凝血酶。而凝血酶是人体发生凝血过程中最为关键也是最重要的步骤，在所有的凝血过程中，无论是何种途径的凝血，最终都会使凝血酶原激活变成有活性的凝血酶，有活性的凝血酶再激活纤维蛋白原使其变成有活性的纤维蛋白，纤维蛋白被激活以后，通过纤溶酶降解就能够产生纤维蛋白多聚体。其中，D-二聚体（D-dimer，DD）就是纤维蛋白降解后最小的产物，也是其特有的代谢性产物，DD 水平的升高说明人体内血液存在高凝状态和纤维蛋白继发溶解亢进，是人体内血栓形成状态的一个敏感性指标，可作为人体内血栓形成的特异性标志物[4]，DD 数值的升高提示与血栓栓塞性疾病有关[5]，因此可用于PE 的早期筛查诊断[6]。据报道，血浆DD 的水平在500 g/L 以上时，对PE 的诊断有重要价值，其敏感性可超过90%，若血浆DD 的水平在500 g/L 以下，则基本可以排除PE[7]。张娟等[8]在对168 例疑似PE 患者研究时发现血浆DD 的水平≥500 g/L 时PE 的发生率为91.21%，血浆DD 水平＜500 g/L 时PE 发生率为10.39%，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。但DD 的升高并非一定是血栓性疾病，如动脉夹层、严重感染、恶性肿瘤、先兆子痫、房颤、心力衰竭以及严重肝肾功能不全等非血栓性疾病DD 亦升高；生理状况下如妊娠期、老年人、新生儿及手术后也会出现DD 升高。虽然DD 对诊断PE 有较高的敏感性，但其特异性较低，约40%[9]。文献研究[10-11]亦发现，DD 诊断PE 的敏感度、特异度分别为97%、16%，其敏感度虽高，但特异度非常低。因此，DD 的阳性预测值仍较差，目前不能作为PE 的确诊手段。

血小板的主要功能是止血和凝血，并参与到血栓的形成体系中，释放的物质如5-羟色胺、血栓素A2、血小板第Ⅳ因子等有促进血管收缩和血液凝固的作用。平均血小板体积是指单个血小板的平均体积，反映血小板的再生及其活性，是判断血小板是否有活性的依据，当血小板体积增大时，其新陈代谢及聚集功能会明显增高，血小板的活性因此随着增高，血栓形成的概率就会明显升高。因此，近年已有研究者认为平均血小板体积可以作为PE 的早期预测因子[12]。李圳等[13]在对207 例急性PE患者根据年龄分为老年组和非老年组进行研究时，发现老年组的平均血小板体积明显高于非老年组，因此认为用平均血小板体积作为预测因子预测急性PE 具有良好的研究前景。张志忠等[14]在对一项急诊深静脉血栓形成的患者进行病例对照研究时发现，深静脉血栓形成合并PE 组及无PE 组的平均血小板体积均明显高于对照组，而且深静脉血栓形成合并PE 组的平均血小板体积亦明显高于无PE 组，认为平均血小板体积是深静脉血栓形成合并PE 的独立危险因素，其预测PE 发生的敏感度为85%、特异度为81%、阳性预测值为76%、阴性预测值为60%。而Farah 等[15]在对327 例急性静脉血栓栓塞症的患者进行对照分析发现，急性静脉血栓栓塞症组的平均血小板体积明显高于对照组，当平均血小板体积取临界值为8.6 时，预测急性静脉血栓栓塞症的灵敏度、特异度分别为52%、67%。由此表明平均血小板体积是PE 重要的预测因子。

2 血气分析

PE 发生后，当栓子阻塞肺动脉及其分支达到一定程度时，通过机械阻塞作用，加上神经体液和低氧所引起的肺动脉收缩等各种因素的影响，肺循环阻力会增加，肺血管完全或部分中断，肺动脉压升高，肺血流减少，肺泡无效腔量增大，通气/血流比例失调；血栓本身释放的磷酸二氢铵、血栓素A2、5-羟色胺、血小板第Ⅳ因子等物质也可促使气道收缩，神经体液因素也引起支气管发生反射性痉挛，从而使气道阻力增加，进而减少肺的通气量；再加上PE 后可减少肺泡表面的活性物质，肺泡萎缩塌陷，呼吸面积减少；肺顺应性下降，肺体积缩小并可出现肺不张；PE 后还可引起毛细血管通透性增高，进而出现肺间质和肺泡内液体增多或出血等。上述各种因素的共同作用导致肺呼吸功能不全，患者可出现不同程度的肺泡－动脉血氧分压差增大、低碳酸血症、低氧血症等，其中低氧血症是PE 患者血气分析中最常见的不良表现。氧分压是判断缺氧程度和呼吸功能的敏感指标，它是指以物理状态溶解在血浆内的氧分子所产生的张力。PE 时由于肺通气/血流比例减少，使得氧分压相应降低。因此，血气分析可用于辅助诊断PE。冯蒙等[16]对80 例PE 患者与80 例健康体检者对照研究发现，PE 组的氧分压明显低于对照组，氧分压可用于PE 诊断。亦有研究报道[17]，年龄校正的D-二聚体和Wells评分两者联合诊断急性PE 的敏感度、特异度分别为87.80%和67.19%。梁波[18]回顾性分析237 例PE 患者，氧分压、二氧化碳分压和肺泡-动脉氧分压差等血气分析指标在诊断PE 的敏感度分别为89.45%、55.27%和91.14%。但由于低氧血症、低碳酸血症、肺泡-动脉血氧分压差增大等亦可见于其他有基础通气及弥散功能障碍者，因此血气分析单独作为诊断PE 指标特异度仍非常低。

3 心肌损伤标志物

PE 时，由于栓子阻塞肺动脉及其分支，肺循环阻力增加，肺动脉压升高，右心室后负荷加重，右心室壁张力增高，严重可引起急性肺源性心脏病，右心室扩大，右心功能不全，由此可引起一系列血流动力学改变，心肌细胞受损，心肌损伤标志物升高。由于心肌损伤标志物对心肌损伤表现非常敏感，因此可用于PE 的早期筛查和诊断。文献报道[19]，当心肌受到损伤时，大量在心肌细胞胞质内的心脏脂肪酸结合蛋白会释放到血液中，其在血液中的浓度会迅速升高，半小时后即可检测出低微浓度含量，6 h后浓度可达峰值。因此，心脏脂肪酸结合蛋白可以作为早期生物标志物提示心肌受到损害。黄远东等[20]通过研究对比PE 患者组和非PE 对照组发现，PE 患者组的血清心脏脂肪酸结合蛋白浓度明显高于对照组，其诊断PE 的浓度临界值取7.06 mg/L 时，特异度和灵敏度分别为84.37%、70.04%，对PE 的早期筛查和诊断有重要价值。亦有学者研究发现，在确诊PE 上，血浆心脏脂肪酸结合蛋白较心肌钙蛋白I 的阳性率要高[21]。因此，心脏脂肪酸结合蛋白可以看作是一种具有良好研究前景的新型生物标志物用于早期筛查和诊断PE。

缺血修饰白蛋白是一种由于机体发生缺血时血清白蛋白不能与过渡金属结合的白蛋白[22]。它不仅反映患者肺部缺血、缺氧程度，也反映心肌缺血、缺氧程度，因此可作为PE 的早期诊断标志物。王铭建[23]研究表明缺血修饰白蛋白对PE 的诊断具有较高的敏感度和特异度，可作为检测PE 的有价值的一项重要指标。崔波等[24]亦研究发现，PE 组患者较健康对照组的血清缺血修饰白蛋白水平高，差异有统计学意义，当以血清中缺血修饰白蛋白≥63.30 U/ml作为阳性评价标准时，诊断PE 的灵敏度为66.92%，特异度为77.08%。由此可见，血清中缺血修饰白蛋白可反映PE 发生、发展时的应激氧化水平，可作为标志物用于PE 的早期筛查和诊断。

4 炎性标志物

近年来，很多研究发现PE 的发生、发展与炎症有密切关联，炎性因子贯穿PE 的整个发生、发展过程，作为诊断PE 的生物标志物，炎症标志物越来越受到重视。黄远东等[20]研究发现，中性粒细胞/淋巴细胞比值诊断PE 的临界值取7.81 时，特异度和敏感度分别为100.00%、72.34%，因此认为中性粒细胞/淋巴细胞比值对PE 具有早期诊断价值。近期亦有研究发现，红细胞体积分布宽度亦可作为诊断PE 提供指导[25]。潘慧明等[26]以慢性阻塞性肺疾病继发PE 为观察组与单纯慢性阻塞性肺疾病为对照组进行研究时发现，观察组的红细胞体积分布宽度明显高于对照组，其预测慢性阻塞性肺疾病继发PE的特异度为78.72%、敏感度为67.14%，因此认为红细胞体积分布宽度可作为预测PE 发生的重要指标。

综上所述，实验室检查的各项相关标志物对早期筛查和诊断PE 均有一定的价值和应用前景,但这些标志物在应用上存在一定的局限性，仍需要进一步进行研究验证。