脑小血管病的发病与诊治研究进展

李 笑 林怡然 王贵玲 杨 婷 刘潘婷 杨筱倩 黄小平

湖南中医药大学医学院，湖南长沙 410208

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是脑小血管病变引起脑白质及深部灰质颅脑损伤导致的临床、影像学、病理综合征[1]，其临床表现主要为缺血性卒中、认知功能障碍、精神症状[2]等。在影像学方面主要表现为脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）或脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）、脑微出血（cerebral microbleedings，CMBs）及脑萎缩[3-4]。国内研究表明CSVD 约占缺血性脑卒中的46%，约37% CSVD 患者在3 年内出现认知功能障碍[5]，且发生率随着年龄的增加而升高，是老年时期认知障碍的重要危险因素之一。

1 脑小血管病的病因

CSVD 的高危因素较多，年龄、性别、遗传等。其中高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、高脂血症等可进行干预。部分病因为血管淀粉样病变、遗传性小血管病变、炎症及免疫介导的小血管病、静脉胶原病及其他小血管病变等[6]。

2 脑小血管病的发病机制

2.1 内皮功能障碍

内皮功能障碍也可造成CSVD 患者的脑小血管结构异常和功能受损。长期慢性高血压的刺激，可降低脑小血管对血压的自身调节能力，使血管硬化、弹性下降，脑小血管壁的内皮细胞损伤引起的脑血流量降低、内皮细胞功能激活受阻相关。CSVD患者高半胱氨酸的升高可能导致血管内皮细胞功能障碍，引起缺血性LA 的发生[7]。

2.2 血脑屏障破坏

血脑屏障破坏是目前被较为广泛接受的发病机制之一。长期慢性脑血流量低灌注会引起血管内皮细胞结构和功能的改变，影响紧密连接蛋白的表达，血脑屏障通透性增高，血液中蛋白质、脂质成分进入血管壁，病原体、免疫物质及其他有害物质透过血管壁进入脑组织，导致脑组织神经细胞损害、血管壁玻璃样变性等[8]。

2.3 基因相关性

大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病变，是一种常见的单基因脑小血管疾病。其存在定位于19p13.2-13.1 的病变基因。“散发性”小血管病的遗传学研究表明，年轻卒中患者中该疾病具有高度遗传性，疾病基因的常见变异可能会导致某些CSVD 亚型疾病。散发性腔隙性卒中患者的遗传学研究表明，CSVD 亚型之间存在不同的遗传机制。也有研究表明，单基因和散发性CSVD 的发病机制可能趋同[9]。

2.4 淀粉样血管病变

脑淀粉样血管病变（amyloid cerebral small vessel disease，CAA）主要是由于淀粉样沉积物聚集于软脑膜和脑组织的小血管壁，从而导致脑血管结构改变、功能障碍和脑组织损伤。这些淀粉样沉积物以β 淀粉样蛋白（amyloid β，A β）为主，A β 沉积到小血管壁中可导致小血管的堵塞破裂、损伤小血管内皮细胞、血管扩张形成微血管瘤[10]，使得血管周围的脑组织水肿、微出血、微梗死、低灌注和毒性血浆物质渗出，导致脑组织损害和功能障碍。

2.5 炎性反应

CSVD 也受到炎性反应影响，可能与脑缺血引起C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin 6，IL-6）、纤维蛋白原等炎性因子的释放，激活小胶质细胞释放自由基和蛋白酶，进而损伤神经血管单元与细胞外基质有关。另外，较高水平的细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion factor-1，ICAM-1）、护骨素、磷脂酶A2 是LA 和静息脑梗死的独立危险因素[11]。

3 脑小血管病的临床表现

3.1 认知功能障碍

认知功能障碍最为常见，主要包括执行功能、注意力、记忆障碍、信息处理变慢、延迟回忆功能障碍及情感障碍等。认知障碍由皮质－纹状体环断开引起，尤其额叶回路受到腔隙性脑梗死和白质病变影响时。认知功能障碍需要高度重视并进行干预，避免发展为血管性痴呆[12]。

3.2 步态障碍

步态障碍是CSVD 患者的另一大临床表现，白质疏松是步态障碍最重要的预测因子[13]。步态是需要注意力和执行能力共同参与的运动过程，因此步态障碍也受到认知功能障碍的间接影响。步态功能的下降引起活动能力的下降，步态缓慢、步幅缩短、双侧步行不对称为常见的步态障碍表现[14]。有研究表示，患病情况下，患者跨步长变短但步态相对稳定，左右腿相对协调[15]。

3.3 精神异常

CSVD 的精神异常包括头晕、老年抑郁症、帕金森样症状等[16]。CSVD 尤其是脑部白质病变患者，可表现为抑郁；帕金森样症状包括行走迟缓、震颤、肌强直及姿势步态异常。在一定程度上，可认为轻度帕金森样体征是帕金森氏病的前驱期。

4 脑小血管病诊断

4.1 磁共振成像（megnetic resonance imaging，MRI）

CSVD 很难直接获取病理情况，因此主要依靠影像诊断。MRI 是诊断CSVD 组织损害的一种可视化成像技术，应用广泛。近年又出现了基于MRI 的新成像技术、视网膜成像技术，经颅脑血管超声、脑脊液以及外周血液标志物检查等检测手段[17]。

MRI 常规序列由T1 加权像、T2 加权像、弥散加权成像、梯度回波成像、磁敏感加权成像、液体衰减反转恢复序列等组成。CSVD 的MRI 标志是可遗传的，WMH 的遗传力为49%～80%[18]。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者在临床症状出现很久以前就有WMH 改变，WMH 预测认知能力会加速下降，患AD 的风险会增长[19]。新兴MRI 在诊断CSVD 中也广泛应用，其中弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可更早发现脑白质纤维束的超微结构损伤，已是脑部疾病最受欢迎的MRI 技术之一。

4.2 眼底成像

视网膜微血管是正常状态下唯一可在活体上观察到的微循环系统，可定量分析视网膜的神经组织结构、光学特征及相关结构功能，通过超宽视野扫描激光眼底成像易发现视网膜病变[20]。眼底成像为研究卒中带来了便利，它提供了微血管系统和神经元结构状态的相关信息，可以与CT、磁共振等技术相互补充。

5 脑小血管病防治

5.1 未病先治

生活干预是中医和西医防治心脑血管疾病的共识。通过患者中医体质特征，探求疾病发展特点，针对性干预，改善个人体质。合理膳食、适量运动、控制体重、限制盐的摄入、禁烟、限酒、心情愉悦及健康生活方式等也是目前提倡的一级预防措施[21]。此外，针对可控制的血管性危险因素和有症状的CSVD 进行预防性用药，反对滥用药物的过度治疗[22]。高血压是CSVD 明确的危险因素，降压治疗是其重要的二级预防措施。

5.2 急性脑小血管病相关治疗

5.2.1 降压治疗 严格并合理控制高血压是治疗及预防高血压脑小血管病最重要的手段。高血压CSVD 的病理基础是微小血管的玻璃样变性、硬化，高血压所致的小动脉硬化为全身性的，特别是组织代谢旺盛、血管丰富、对缺血缺氧耐受性差的组织脏器。故高血压导致CSVD 的同时，大多数伴有其他重要脏器（如心、肾、视网膜等）的功能减退，临床在选用各类降压药的同时，应该结合药物的作用机制和患者的身体状况等多方面考虑。

5.2.2 抗血小板聚集治疗 使用抗血小板聚集药物是治疗高血压脑小血管病的主要方式。由于CSVD 具有缺血和出血风险，抗血小板药物的使用需结合患者身体条件进行慎重选择。当患者存在重度血管源性的WMH 以及大量CMBs 应慎用抗血小板药物。当患者合并存在WMH 和多个CMBs，可以使用较为安全的西洛他唑。临床上对于长期有胃病或消化道出血风险的患者，使用抗血小板聚集的药物、抗凝药及增加出血风险的药物时，常合用护胃药，抑酸保护胃黏膜，以减少出血风险[23]。

5.2.3 调节血脂治疗 合理使用他汀类药物能够调节血脂、稳定和逆转动脉斑块、改善血管内皮细胞功能、预防动脉粥样硬化形成。由于动脉粥样硬化的形成并非脑小血管病的主要病理改变，因此他汀类药物对脑小血管病在临床上的治疗效果并不十分明确[13]。

5.3 脑小血管病认知障碍相关治疗

CSVD 导致的认知障碍起病具有隐匿性和波动性，初期不易被患者和家属察觉。CSVD 所致轻度认知功能障碍多表现为头晕乏力、视力与听力下降、认知功能障碍、步态平衡障碍、行动力记忆力下降和情感淡漠等；随着病情的加重，认知障碍最终有可能发展为痴呆状态，因此，CSVD 所致轻度认知障碍的早期治疗对于认知功能损害的挽救具有重要意义。

5.3.1 西医治疗 有研究显示，胆碱酯酶抑制剂、金刚烷胺、5-羟色胺再摄取抑制剂、尼莫地平等药物不仅可以延缓疾病进展而且可能降低心脑血管病的发生率[24]。丹参多酚酸[25]、多奈哌齐联合尼膜同[26]均可有效改善CSVD 患者的认知功能，阿伐托他汀则通过降低CSVD 患者低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、脂蛋白等血脂指标，从而改善认知功能[27]。

5.3.2 中医治疗 目前，中医方法广泛应用于治疗CSVD。通神复脑丸可补肾精、化痰浊、活血，对CSVD 性认知功能障碍起到一定的防治作用[28]；养阴和瘀通窍汤补肾填精、滋阴养血、活血化瘀，可有效改善CSVD 患者的认知功能[29]；地黄饮子可补肾阳、滋肾阴、开窍化痰，并通过减轻机体炎症反应、发挥抗氧化作用等改善症状，安全性较高[30]；化痰通络汤可祛风除痰、通经活络，一定程度上还可以抗氧化损伤、抑制炎症、扩张脑血管、增加脑部血容量[31]；补肾活血汤针对CSVD 轻度认知障碍有良好治疗效果[32]。对于有血浊伤髓症状的患者，化浊益髓汤有助于改善神经功能，延缓认知障碍的出现[33]。

有研究发现针刺疗法与太极拳可以改善CSVD性认知障碍轻度患者的注意力、即刻记忆、延迟记忆和视空间能力，在太极拳的基础上针刺百会穴和智三针能进一步提高治疗的有效率[34]。

综上所述，CSVD 病因广泛，危险因素众多，发病机制复杂，涉及多种致病因素和病理生理学机制，且多种发病机制间存在关联，临床表现复杂多样，易发生漏诊误诊。及时诊断对CSVD 的防治极其重要，CSVD 的诊断主要依赖于其影像学表现，眼底成像也为诊断CSVD 提供了帮助。CSVD 危害生命健康，及时发现、早期治疗有助于提高疗效，减少后遗症的发生，明确其发病机制是今后的主要研究方向。