肝硬化难治性腹水的诊治进展

饶晨怡 李锋

肝硬化难治性腹水是指肝硬化患者在严格限钠饮食且使用最大剂量利尿剂(400 mg/d螺内酯联合160 mg/d呋塞米)1周后仍无应答,或患者因服用利尿剂后会出现并发症,而不能使用有效剂量的利尿剂导致的腹水。肝硬化的患者在初次诊断后,10年内腹水发生率为50%[1],其中10%的腹水会逐渐发展成难治性腹水,最终成为肝硬化治疗中的棘手问题。同时,肝硬化难治性腹水的患者易合并自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等并发症,生活质量差,2年生存率为65%[2]。目前有许多治疗方式能提高难治性腹水的治疗效果。本文就肝硬化难治性腹水的治疗进展予以综述。

一、定义和诊断标准

明确肝硬化难治性腹水的诊断,首先要了解限钠情况和利尿剂的使用。肝硬化难治性腹水主要包括以下两种亚型[3]。

1.利尿剂抵抗性腹水:是指肝硬化患者在严格限钠饮食且使用最大剂量利尿剂(400 mg/d螺内酯联合 160 mg/d呋塞米)1周后仍不能缓解的腹水。

2.利尿剂不耐受性腹水:是指肝硬化患者因服用利尿剂后出现并发症,而不能使用有效剂量的利尿剂导致的腹水。

二、病理生理

肝硬化难治性腹水患者通常合并晚期肝硬化和严重的门静脉高压。肝硬化是一种炎症状态,肝硬化患者体内促炎细胞因子水平升高,增加了一氧化氮等血管活性物质的产生,从而诱发内脏血管舒张。同时,严重的门静脉高压也会导致侧支循环增加和内脏血管舒张,在没有任何血容量损失的情况下,机体会感觉到扩张的循环容量没有被充分填充,进而激活RAAS系统和交感神经系统,引起水钠潴留。当患者机体不能有效代偿时,将导致难治性腹水[4]。同时,低白蛋白血症导致的渗透压下降和肠毛细血管渗漏增加会促使患者最终失去维持有效动脉血容量的能力,从而导致严重的液体潴留[5]。

三、治疗

(一)基础治疗

1. 基础疾病治疗:治疗难治性腹水关键的步骤之一是治疗或改善基础的肝脏疾病,如采取戒酒、抗病毒治疗等措施。当基础疾病得到有效控制后,针对难治性腹水治疗的效果才能更加显著。

2. 限钠饮食:指南建议的每日钠摄入量为5.0～6.5 g(87～113 mmol)[6]。平素摄入钠较多的患者,一旦开始限制盐的摄入量,腹水量就会明显减少;特别是对于尿钠排泄量超过78 mmol/d的患者。

但过度限制钠盐的摄入对腹水的减少并没有进一步的好处,甚至可能导致营养不良。当患者每日钠摄入量 <79.5 ± 5.5 mmol时,其每日热量摄入量减少了20%,但血清钠水平没有降低[7]。

(二)药物治疗

1. 利尿剂:利尿剂治疗是肝硬化腹水处理的重要方法,但当疾病进展为难治性腹水时,患者对利尿剂已产生抵抗或不能耐受利尿剂所引起的并发症。因此,利尿剂并不是治疗难治性腹水的主要手段。

2. 血管收缩药物:血管收缩药物是近年来治疗难治性腹水的新型药物,它可以改善机体的血流动力学,从而改善晚期肝硬化患者的肾功能,增加尿钠排泄,减少血清钠水平,同时抑制RAAS系统,达到减少腹水形成的效果。

但截至目前,血管收缩剂在肝硬化腹水中的应用仅限于少数研究,还需要更多的对照研究进一步评估其有效性和安全性。常见的血管收缩剂包括特利加压素、米多君、去甲肾上腺素、可乐定、奥曲肽。本文将对这5种药物研究进展进行介绍。

(1)特利加压素:是目前临床上最常见的治疗难治性腹水的一种血管收缩剂。它是一种血管加压素类似物,其作用于血管平滑肌的 V1 受体,从而收缩内脏血管,降低内脏血管扩张,改善高动力状态,以此达到减少腹水的作用。 Paul等的随机对照研究证明,难治性腹水患者注射特利加压素28 d后,腹腔穿刺放液量明显下降,从平均21.19 L降至11.91 L(P<0.0001)[8],并且使用特利加压素能显著改善患者的短期生存率[9]。但是特利加压素也会引起一些不良反应,最常见的是腹痛和腹泻,约20%的患者会发生胃肠道反应。此外,特利加压素对心脏也可能产生抑制作用,导致心律失常、心血管系统缺血、外周循环缺血等[10]。联合使用多巴酚丁胺可能逆转特利加压素的心脏抑制作用[11]。然而,考虑到多巴酚丁胺会降低外周血管阻力并激活RAAS系统,其是否可长期用于拮抗特利加压素的心脏抑制作用,还有待更多、更长期的临床试验来证明。

(2)米多君:是一种α-肾上腺素能激动剂,可增加患者的尿量、肾小球滤过率和钠排泄量,对腹水患者有较好的治疗效果。Georgios等对39名肝硬化患者进行了随机对照研究,其中米多君组有23名肝硬化患者(11名无腹水和 12 名有腹水)或安慰剂有16名患者(8名无腹水和 8 名有腹水),在使用米多君1周后,腹水患者的尿钠排泄量、肾小球滤过率和尿量均增加(P<0.01),而血浆肾素活性和醛固酮均降低,患者腹水量明显减少[12]。但另一项随机试验结果证明,与安慰剂相比,米多君并不能起到预防肾衰竭、肝性脑病等并发症的作用 (P=0.402),也不能提高患者的存活率(P=0.527)[13]。以上试验主要针对肝硬化患者,缺少对难治性腹水患者的研究,米多君对难治性腹水的具体效果还需要更多的临床数据验证。

(3)去甲肾上腺素:是一种α-肾上腺素能激动剂,与白蛋白联用也可有效治疗难治性腹水。一项前瞻性研究对30 名肝肾综合征患者进行了 14 d的去甲肾上腺素(1～4.0 mg/h)和白蛋白治疗,同时记录基线和治疗第 1、3、7、14 d的血清肌酐水平,以及肌酐清除率、平均动脉压 、尿量和血清钠水平。结果显示,大多数患者(22/30, 73%)血清肌酐水平显著降低(P<0.05),以及肌酐清除率、尿量、平均动脉压、血清钠水平显著增加(P<0.05)。虽然去甲肾上腺素与特利加压素疗效相似,且去甲肾上腺素比特利加压素便宜,发生的不良事件更少[14],但由于去甲肾上腺素需要通过中心静脉给药,并且临床使用时需要持续监测中心静脉压[15],因此对于去甲肾上腺素的研究并不多。

(4)可乐定:是一种α2-肾上腺素受体激动剂,可作为治疗难治性腹水的一种辅助治疗。 Sansoe等的一项动物实验表明,在传统的呋塞米治疗方案中添加可乐定可增强利尿剂的作用[16],短期应用可乐定能降低肾素活性和血浆醛固酮水平,从而达到预防发生穿刺后循环功能障碍的作用[17]。但长期应用可乐定也可能会导致肾小球滤过率急剧降低,最终导致肾功能衰竭[18]。因此,可乐定长期治疗难治性腹水患者的安全性与有效性还待进一步研究。

(5)奥曲肽:是一种人工合成的生长抑素八肽衍生物,其作用与生长抑素相似,但半衰期更长。奥曲肽能减少内脏血流,增加肠道对水钠的吸收,从而促进钠水的排出,但与特利加压素和米多君相比,其改善肝硬化腹水患者的肾功能的效果并不显著。与利尿剂联合应用可增加肾小球滤过率及水钠排泄,可作为肝硬化难治性腹水的辅助用药[19]。

3. 高选择性血管加压素V2受体拮抗剂:高选择性血管加压素V2受体拮抗剂主要是与远曲小管和集合管上的血管紧张素V2受体结合,竞争性地抑制血管紧张素诱导的腺苷酸环化酶和水通道蛋白2活性,抑制血管紧张素所介导的渗透压调节系统,从而促进水的排泄。较常见的V2受体拮抗剂主要包括托伐普坦、沙伐普坦和利伐普坦。托伐普坦可有效减轻患者体重并改善患者的肝硬化程度和腹水,对难治性腹水患者具有较好的治疗效果和安全性[20]。一项纳入9项研究、包括736名患者的meta分析表明,托伐普坦可以有效地提高顽固性腹水患者的总体生存率(95%CI0.31～0.58)。另一项随机对照研究表明,与单独使用米多君或托伐普坦相比,米多君和与托伐普坦联合使用可以更好地控制腹水,而不会引起肝肾功能不全[21]。随着V2受体拮抗剂的应用,也许在不久后将改变以呋塞米和螺内酯为核心的腹水治疗方案。

(三)腹腔穿刺大量放液(LVP)联合白蛋白输注 对利尿剂不敏感的难治性腹水患者,LVP可作为临床治疗的首选方法。与利尿剂相比,LVP产生副作用(如低钠血症、急性肾损伤和肝性脑病)的概率显著降低。但大容量穿刺放液后,全身循环血量会发生明显改变,其特征是有效血容量减少,这种情况称为穿刺后循环功能障碍。大量放液后注射白蛋白能有效地避免穿刺后循环功能障碍,从而降低接受大量腹腔穿刺术患者的发病率和病死率。指南建议,每排放1 L腹水需输注8 g白蛋白[6]。

但该方法仍有其不足之处,其虽能迅速缓解患者的腹胀、疼痛和不适,但并没有从根本上解决难治性腹水。因此,接受腹腔穿刺治疗的患者在去除腹水后仍需要进行病因和利尿治疗,以防止腹水再次积聚。

(四)经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS) TIPS广泛应用于肝硬化难治性腹水的治疗。TIPS将主要的门静脉分支与肝静脉相连,降低门静脉压力,改善全身血流动力学并增加有效动脉血流量,从而减少神经激素激活,改善肾脏灌注。Marika等的meta分析证明,与 LVP 相比,TIPS 组的腹水复发率更低且生存率更高。但同时,TIPS 组的肝性脑病发作率也更高[22]。在2021年发布的指南中,将患者年龄>70岁、血清胆红素>50 μmol/L、血小板计数<75×109/L、MELD评分≥18分、肝性脑病、活动性感染或肝肾综合征视为TIPS的禁忌证[6]。

近10年来,TIPS使用新型聚四氟乙烯覆膜支架,与之前的裸金属支架相比,分流功能障碍的发生率显著降低,有效改善临床治疗效果。一项最新的研究对62 名肝硬化患者进行了为期1年的前瞻性研究,结果表明,与LVP联合白蛋白相比,TIPS 覆膜支架能使难治性腹水患者的1年生存率较前明显升高(52%vs.93%)[23]。但目前关于使用聚四氟乙烯覆膜支架后,肝性脑病发生率是否降低还缺乏前瞻性的临床研究,在选择TIPS作为临床治疗时,仍应从患者的实际情况出发,同时考虑患者的年龄、肝性脑病病史和肝脏疾病的严重程度。

(五)自动低流量腹水泵(腹腔α引流泵) 自动低流量腹水泵是一种新型的治疗难治性腹水的方法。其通过腹腔隧道引流导管将腹水从腹膜腔泵入膀胱,从而通过正常排尿的方式将腹水排出[24]。自动低流量腹水泵可有效减少肝硬化难治性腹水患者对腹腔穿刺的需求,从而提高患者的生活质量[25]。Stirnimann等的研究报道显示,难治性腹水患者接受α引流泵的治疗后对腹腔穿刺的需求能降低10 倍以上(从中位数每月 2.17 降至每月 0.17)[26]。但是,α引流泵会导致并发症的发生,包括急性肾损伤、细菌性腹膜炎、尿路感染等[27]。预防性注入抗生素及间歇性给予白蛋白能在一定程度上降低并发症的发生率。

目前,自动低流量腹水泵主要用于治疗恶性腹水,在肝硬化难治性腹水患者中的应用经验较少。为了能获得更好的疗效,使用α引流泵的患者最好在其他方面处于相对良好的状态,即有良好的营养状态、肾功能正常、过去几个月没有感染并且保留着一定的肝功能等。

(六)肝脏移植 肝脏移植是改善预后、提高患者生存率的最有效方法。难治性腹水患者的生存率很差,一经诊断应尽快进行肝移植评估,有条件者应尽早行肝移植术。若无法及时进行肝移植,在等待治疗的过程中,应使用TIPS或α引流泵延缓疾病进展,以期获得更好的预后。目前,肝脏移植的最大问题是供体来源困难及昂贵的费用。

四、总结

肝硬化难治性腹水患者生存率较低,因此早期识别难治性腹水患者并进行适当治疗以提高患者生存率至关重要。肝脏移植是治疗难治性腹水最有效的方法。基础疾病的治疗和限钠饮食可作为治疗的基石,目前临床上主要还是应用腹腔穿刺联合输注白蛋白和TIPS治疗难治性腹水。在国内,应用血管收缩剂、高选择性血管加压素V2受体拮抗剂、α引流泵等治疗难治性腹水的临床案例还相对较少,还需更多的临床研究来证明这些方法的效果。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。