接受免疫检查点抑制剂治疗所致免疫相关不良事件与晚期原发性肝癌患者疗效的关联分析

胡志强 门奋勇 刘冬

免疫检查点抑制剂(ICI)通过阻断肿瘤浸润淋巴细胞共抑制性信号通路来截断肿瘤微环境中免疫检查点介导的免疫功能抑制,起到增强机体抗肿瘤免疫应答的作用[1-3]。PD-1/PD-L 1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1,恢复T细胞抗肿瘤活性,发挥机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用[4,5]。目前,ICI已广泛应用于临床,随之出现了一些因机体免疫系统功能恢复或增强而导致的特殊自身免疫毒性反应,即为免疫相关不良事件(irAE)[6,7]。irAE通常影响机体多个系统,不同个体之间irAE严重程度不同。本研究探讨irAE的发生与免疫治疗效果的关联。

资料与方法

一、研究对象

纳入2019年1月至2022年1月接受PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合方案治疗的晚期原发性肝癌患者80例,男性69例、女性11例,年龄66(54,78)岁。纳入病例经病理确诊为原发性肝癌,处于局部晚期或存在远处转移。排除标准:免疫缺陷性疾病、免疫治疗禁忌;合并严重器质性疾病;失访或退出研究者。

二、研究方法

记录病例临床特征以及病理数据。遵循PD-1/PD-L1抑制剂药物说明书规定用药剂量与方法使用,根据用药期间患者irAE情况调整方案,治疗间隔多设置为每3月重复。ICI治疗后每间隔2周期完善CT/MRI检查,疗效评估基于实体瘤疗效评价标准,为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)[8,9]。统计并观察以下指标:irAE、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)。ORR=(CR+PR)/总例数,DCR=(CR+PR+SD)总例数。参照常见不良反应事件评价标准CTCAE 5.0版评价免疫治疗期间irAE及其严重等级[10]。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计处理。计数资料以例数(%)表示,采取Fisher精确检验或卡方检验比较;Log-rank检验用于比较组间生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

80例晚期原发性肝癌患者ICI使用特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗以及帕博利珠单抗治疗。在免疫治疗期间,45例(56.2%)患者出现了63次irAE,其中8例(10.0%)患者出现11次≥3级的irAE,从接受ICI治疗到irAE发生中位时间为2.4个月。常见irAE分别为皮疹/白癜风14次(22.2%)、反应性皮肤毛细血管增生症23次(36.5%)、甲状腺功能减退10次(15.9%)、肝炎6次(9.5%)、胰腺损伤3次(4.8%)、肺炎3次(4.8%)、腹泻/结肠炎2次(3.2%)、血液毒性以及神经毒性各1次(1.6%),无死亡病例。

二、irAE与免疫治疗效果的关联

45例发生irAE的患者达到CR、PR、SD、PD分别为0例、18例(40.0%)、19例(42.2%)、8例(17.8%);未发生irAE患者为35例,达到CR 1例(2.8%)、PR 5例(14.3%)、SD 10例(28.6%)、PD 19例(54.3%)。发生、未发生irAE患者ORR分别为40.0%(18/45)、14.3%(5/35),差异有统计学意义(P<0.05);发生、未发生irAE患者DCR分别为82.2%(37/45)、42.9%(15/35),差异有统计学意义(P<0.05)。

三、irAE发生与预后的关系

纳入病例均完成随访,中位随访时间为10.5个月。至随访截止时间,发生、未发生irAE患者中位PFS分别为10.4个月、4.3个月,差异有统计学意义(P<0.05);发生、未发生irAE患者中位OS分别为17.6个月、8.8个月,差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

随着免疫治疗在临床实践中的广泛应用,PD-1/PD-L1抑制剂作用机制及其不良反应越来越受到重视[11,12]。在拮抗肿瘤的同时,包括PD-1/PD-L1抑制剂在内的ICI也会对正常机体组织带来免疫损伤。相较于化疗相关毒副作用,irAE发生率并不高,以皮肤反应和器官特异性免疫相关不良事件多见。本研究中,irAE发生率为56.2%,≥3级irAE发生率为10.0%,未出现irAE相关死亡病例。与先前一项以国内病例为主的irAE荟萃分析结论相似[13]。不同的是,该项研究中的严重irAE(≥3级)发生率仅为3.0%,这可能与本研究纳入病例较少、研究对象仅为晚期原发性肝癌有关。

通过预测指标识别可能从ICI治疗中获益的患者是当前研究热门方向。Freeman-Keller等[14]报道,发生irAE的不可手术转移性黑色素瘤患者较未发生者OS明显延长,差异有统计学意义;进一步亚组分析提示≥3级irAE患者OS获益更为显著,出现皮肤反应与患者OS获益显著相关。Ricciuti等[15]报道,接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者irAE发生率为43.6%,irAE组无论是PFS还是OS,均显著优于无irAE组,多因素分析指出irAE的出现是接受ICI治疗晚期NSCLC患者预后的评价指标[15]。本研究发现,发生irAE的患者中位PFS、OS显著长于未发生irAE患者。

总之,对于晚期肝癌患者,接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗显示出良好的疗效及安全性,同时irAE的发生与患者免疫治疗效果及临床结局之间存在相关性,是预测疗效的潜在标志物。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。