氢吗啡酮联合右美托咪定治疗临终期病人重度癌痛的临床疗效观察*

郭艳汝 袁 媛 任晓娟 姬骁亮 刘志静 马 婧

（沧州市人民医院疼痛（安宁疗护）科，沧州 061000）

80%～90%的癌症病人疼痛症状能够在规范治疗后得以缓解[1]，但仍有10%～20%[2,3]癌症病人的疼痛属于难治性癌痛，常规的药物治疗效果欠佳[4]和（或）出现不能耐受的不良反应[5]。难治性癌痛专家共识[6]指出，病人皮下自控镇痛泵技术为难治性癌痛的治疗提供了一种有效的解决方案。氢吗啡酮是一种纯阿片类受体激动剂，属于半合成的吗啡类衍生物[7]。镇痛效价是吗啡的5～10 倍，起效迅速，治疗指数大、安全性高，给药途径多样、口服、胃肠外（静脉注射、皮下注射、肌肉注射）以及椎管内给药均可[8]，其皮下途径给药已应用于癌性疼痛的治疗[9]。右美托咪定(dexmedetomidine, Dex)的镇痛机制是通过激活脊髓背角神经元突触前的α2 受体抑制去甲肾上腺素的释放，通过突触后α2 受体激活G 蛋白偶联的内向整流K+通道，使细胞发生超极化从而抑制神经系统的活性，发挥镇痛、镇静、抗焦虑作用[10]。Dex 与阿片类药物联合应用能发挥协同作用，增强其镇痛作用，减轻疼痛强度[11～13]。本研究对象为癌症临终期病人，预计生存期不超过3 个月，除癌痛外，焦虑程度较高，伴有不同程度的生理功能损伤，如进食困难、活动受限、便秘、恶心、呕吐等。因此，本研究推测氢吗啡酮联合Dex 治疗癌症临终期病人的疼痛应该有较好地疗效，并探索其疗效及安全性，为临床提供参考。

方 法

1.一般资料

本研究通过沧州市人民医院伦理委员会审核（伦理批号K2021-批件-027），收集2020 年1 月至2022 年11 月疼痛（安宁疗护）科收治并给予氢吗啡酮皮下镇痛治疗的重度癌痛临终期病人的临床资料，所有病人均完成疼痛评估和焦虑评定，治疗前均签署麻精药品、第一类精神药品使用知情同意书和癌痛治疗知情同意书。按有无接受Dex 联合治疗分为对照组30 例，应用氢吗啡酮皮下镇痛泵治疗，试验组23 例，应用氢吗啡酮联合右美托咪定静脉泵治疗。两组病人的年龄、性别、体重、原发肿瘤类型、日常生活能力评定(activity of daily living scale, ADL)评分、治疗前24 h 口服等效吗啡总量、疼痛数字分级评分法 (numerical rating scale, NRS)评分、广泛性焦虑量表(generalized anxiety disorder 7,GAD-7)评分比较差异均无统计学意义（见表1）。

表1 两组病人一般资料 (±SD)Table 1 Comparison of count data between the two groups (±SD)

表1 两组病人一般资料 (±SD)Table 1 Comparison of count data between the two groups (±SD)

试验组(n = 23)Test group性别Gender男(Male)1512女(Female)1511年龄（岁）Age (Years)62.9±11.760.0±11.5体重（kg）Weight (kg)59.5±11.160.6±11.1指标Index对照组(n = 30)Control group原发肿瘤类型Primary tumor type日常生活能力评定Activity of daily living (ADL)肺癌Lung cancer129消化道肿瘤Gastrointestinal cancer117其他Other77无需依赖No dependence00轻度依赖Mild dependence64中度依赖Moderate dependence1410重度依赖Severe dependence109无焦虑No anxiety00轻度焦虑Mild anxiety00中度焦虑Moderate anxiety1410重度焦虑Severe anxiety1613治疗前24 h 口服等效吗啡总量(mg)The total amount of oral equivalent morphine 24 h before treatment (mg)259.4±23.5261.5±39.1治疗前NRS 评分NRS scores before treatment8.2±0.88.2±0.8广泛性焦虑量表Generalized anxiety disorder 7(GAD-7)

纳入标准：①年龄≥18 周岁，性别不限；②临床上明确诊断恶性肿瘤，NRS 评分≥7 分，持续1～2 周；③胃肠道消化吸收困难，口服药物不能获益；④阿片类药物耐受；⑤预计生存期≤3 个月；⑥无严重感染、呼吸功能不全等；⑦无精神、意识障碍，具有良好的沟通表达能力；⑧无麻醉药品过敏史。

排除标准：①对本研究用药过敏；②精神异常；③研究者认为由于其他原因不适合纳入的。

2. 仪器设备

微量镇痛泵（韩国Ace Medical Co.Ltd 生产的输液泵）；泵盒（规格：100 ml 韩国Ace Medical公司生产的奥美输注装置）；微量注射泵（浙江史密斯仪器有限公司生产的静脉微量输注设备）。

3.试剂

盐酸氢吗啡酮注射液（规格：2 ml:2 mg，国药准字：H20120100，宜昌人福药业有限责任公司生产）；盐酸右美托咪定注射液（规格：2 ml:0.2 mg，国药准字：H20183219，扬子江药业有限公司生产）。

4. 治疗方法

病人入院前使用阿片类药物有盐酸羟考酮缓释片、硫酸吗啡缓释片、盐酸吗啡片、硫酸吗啡口服液、芬太尼透皮贴、吗啡注射液等，记录入院前日均使用量（150 mg 羟考酮缓释片口服 = 300 mg 硫酸吗啡缓释片口服 = 300 mg 盐酸吗啡片口服 = 300 mg硫酸吗啡口服液口服 = 150 μg/h 芬太尼透皮贴贴敷 = 150 mg 吗啡注射液皮下注射），根据40:1（口服:皮下 = 2:1，吗啡:氢吗啡酮 = 10:1，在此基础上氢吗啡酮用量减半作为日起始剂量）换算氢吗啡酮（PCSA 镇痛泵）用量，设定参数[14]。以0.4 mg/ml浓度配置，动态评估病人疼痛程度，调整镇痛泵速度（不超过2 ml/h），24 h 内疼痛NRS 评分控制在3 分以内，用药维持7 天以上。Dex 以4 μg/ml 浓度以0.2 μg/(kg·h)为起始标准维持输注，酌情调节用量，用药区间为0.2～0.4 μg/(kg·h)，用药维持7 天以上。当天用药前为D1-t0，用药后D1-t1，入院后第2 天为D2，以此类推。

5. 观察指标

病人入院当天均先行疼痛NRS 评分、GAD-7评分，再行氢吗啡酮微量镇痛泵镇痛治疗，试验组病人联合应用Dex 治疗。根据NRS 评分评估，以0～10 分代表不同程度的疼痛，0 分代表无痛、1～3分代表轻度疼痛、4～6 分代表中度疼痛、7～10 分代表重度疼痛。GAD-7 评分包含7 项，每种程度分别对应得分0～3 分，总分21 分。0～4 分，无焦虑；5～9 分，轻度焦虑；10～14 分，中度焦虑；≥15 分，重度焦虑。观察期内无死亡病人。

（1）疼痛缓解程度评价：两组病人均采用NRS评分评估疼痛程度，收集两组病人D1-t0、D2、D4、D7 的NRS 评分进行比较。

（2）焦虑缓解程度评价：两组病人均采用GAD-7 评分进行焦虑程度评估，收集两组病人D1-t0、D2、D4、D7 的GAD-7 评分进行比较。

（3）不良反应记录：收集两组病人治疗期间D15 出现的恶心/呕吐、便秘、头晕、嗜睡、尿潴留、皮肤瘙痒、体位性低血压等不良反应进行评价。

6. 统计学分析

应用SPSS 25.0 软件对数据进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数 ± 标准差(±SD)表示，组间比较采用t检验。计数资料用[例 (%)]表示。以P< 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.两组病人一般资料比较

共纳入重度癌痛临终期病人53 例，男27 例，女26 例，年龄29～80 岁，原发肿瘤主要类型为肺癌和消化道肿瘤，日常生活能力均不同程度依赖，焦虑评分为中、重度焦虑。

2.两组病人镇痛治疗前后疼痛NRS 评分比较

两组病人治疗后D2、D4、D7 与治疗前D1-t0比较，疼痛程度均明显缓解（P< 0.001，见表2），治疗后D2、D4、D7 组间比较NRS 评分差异无统计学意义。表明两组病人的镇痛治疗均有较好的效果。

表2 两组病人治疗前后NRS 评分比较Table 2 Comparison of NRS scores between the two groups before and after treatment

3.两组病人镇痛治疗前后GAD-7 评分比较

两组病人治疗后D2、D4、D7 与治疗前D1-t0 比较，焦虑程度均明显缓解(P< 0.001)，治疗后D2、D4、D7 组间比较焦虑程度有显著性差异（P<0.001，见表3）。提示试验组病人治疗后焦虑程度明显低于对照组。

表3 两组病人治疗前后GAD-7 评分比较Table 3 Comparison of generalized anxiety disorder 7 between the two groups before and after treatment

4.两组病人氢吗啡酮治疗前后日均用量比较

两组病人治疗后7 天，试验组氢吗啡酮日均用量低于对照组（P< 0.05，见表4）。表明试验组氢吗啡酮与Dex 联合使用具有很好的协同作用，可增强氢吗啡酮的镇痛作用，减少其用量。

表4 两组病人治疗前后氢吗啡酮日均用量比较Table 4 Comparison of daily average dosage of hydromorphone between two groups before and after treatment

5.两组病人不良反应发生率比较

两组病人治疗前及治疗后15 天的恶心/呕吐、便秘、头晕、嗜睡、尿潴留、皮肤瘙痒、体位性低血压等不良反应比较见表5，对照组不良反应发生率高于试验组。

表5 两组病人治疗后不良反应发生率比较Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment

讨 论

本研究纳入的两组病人属于癌症临终期病人，伴有胃肠道吸收困难，口服途径难以获益，预计生存期短，重度疼痛（NRS 评分≥7 分），中、重度焦虑，临床应积极探索治疗手段和方法用于这部分病人。

根据WHO 三阶梯镇痛治疗原则和《NCCN 成人癌痛指南》[15]，口服为最常见的给药途径，阶梯给药。癌症疼痛诊疗规范[16]指出，对不宜口服的病人可用其他给药途径，如静脉、皮下、直肠和经皮给药等。Uigley 等[17]研究提示，氢吗啡酮皮下给药用于癌痛的治疗效果确切。陈浩飞等[18]使用Dex联合吗啡皮下注射自控镇痛用于难治性癌痛取得了较好的镇痛效果。朱海萌等[19]研究显示，Dex 联合吗啡皮下注射自控镇痛用于BTcP 能快速缓解疼痛。潘艳萍等[20]研究表明Dex 联合氢吗啡酮对癌性爆发痛也有良好的镇痛效果，且安全性高。因此，本研究尝试以氢吗啡酮自控镇痛技术联合Dex 进行联合镇痛，结果显示两组疼痛程度均有所缓解，治疗后试验组自控氢吗啡酮用量小于对照组，提示两者联合应用于癌症临终期病人可有效缓解疼痛，还可减少阿片类药物用量。分析原因，Dex 作用于脊髓背角的α2 肾上腺素能受体，与阿片类药物联合使用具有很好的协同作用，可增强阿片类药物镇痛作用，减少其用量及不良反应。本研究结果显示试验组便秘、头晕、皮肤瘙痒等不良反应发生率低于对照组，主要考虑是阿片类药物增量引起的不良反应。阿片类药物不良反应不随时间而耐受的症状是便秘，建议对于长期需要阿片类药物镇痛的病人，预处方通便药物或增强胃肠蠕动药物，防止便秘的持续加重。试验组和对照组在治疗期间均有病人出现恶心/呕吐症状，但随着用药时间的延长已经耐受，逐渐好转。两组病人出现尿潴留3 例，对照组1 例，试验组2 例，均发生在老年男性病人，考虑除不同于女性生理结构造成的前列腺增大外，阿片类药物能提高输尿管平滑肌的张力和增加其收缩作用，还能提高膀胱括约肌收缩而引起的排尿困难，如同时使用镇静药，尿潴留的发生率可能性更大。对照组1 例，试验组有2 例病人出现嗜睡，可唤醒，未出现呼吸抑制及瞳孔变化，病人未做特殊处理，唤醒后能够与家属良好的沟通交流，家属也能得到充分的休息调整，病人自诉状态比较“舒适”，家属对病人的“清醒镇静”状态非常满意，提升了病人的舒适度和家属的满意度。

本研究结果显示，试验组病人治疗后焦虑程度低于对照组。癌症临终期病人除躯体疼痛外，还伴有焦虑、忧郁、恐惧等，会影响病人的疼痛体验和对疼痛治疗的反应[21]。Dex 具有镇痛、镇静抗焦虑作用，低剂量的Dex 持续给药缓解了病人的焦虑情绪。两种药物联合降低病人代谢率，减少氧耗，使机体组织中的耗氧量尽可能地改变以适应受损的氧传递状态，减少各器官的代谢负担，避免因高氧耗带来的呼吸窘迫，器官代谢负担等一系列不良症状，提升病人的生命质量。癌症临终期病人疼痛的心理治疗部分需要被视为癌症疼痛治疗的补充，而不是以躯体疼痛治疗替代整个癌症疼痛的治疗。

综上所述，氢吗啡酮联合Dex 对于癌症临终期病人的临床疗效优于单纯应用氢吗啡酮治疗，且安全性更高，联合使用Dex 能进一步减少基础镇痛药物剂量的增加，更有效地改善病人的生命质量和焦虑情绪。根据我科近年的临床实践和积累，氢吗啡酮皮下给药是治疗口服途径不能获益的癌痛病人可选择的较好治疗方法，镇痛镇静联合对于临终期病人更能获益。

另外，本研究中氢吗啡酮治疗量明显低于换算量，分析其原因可能与我们在首次转换给药途径时充分考虑到了肿瘤终末期病人伴有吞咽困难和/或胃肠道吸收困难，影响口服药物的吸收及生物利用度，存在院外口服阿片药无效加量的情况，结合既往用药经验，口服与皮下关系按照2:1，氢吗啡酮转换吗啡关系按照1:10，在此基础上减量1/2 作为氢吗啡酮日起始剂量给予用药，后根据NRS 评分调整用药量。Dex 配成4 μg/ml 浓度，以0.2 μg/(kg·h)剂量输注，根据病人情况酌情调整，最大不超过0.4 μg/(kg·h)。本研究证实，对于生存期较短的患有癌痛的临终期病人，联合用药优势明显，在充分有效镇痛的基础上，可以有效改善生命质量。

本研究不足之处：首先，本研究为单中心的回顾性研究，结果数据可能造成偏倚，今后的研究可开展多中心随机对照研究，提高证据等级；其次，氢吗啡酮联合Dex 给药途径不同，管路增多，病人需要在院治疗，对于临终期病人，寻找适合给药途径方便居家镇痛镇静治疗亟待解决；联合用药是否能够改善肿瘤终末期病人的预后和延长生存期还需完善研究。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。