疼痛门诊慢性非癌性疼痛病人阿片类药物使用情况分析及评价*

安 龙 牟致平 孔旭东 樊碧发 连雯雯 覃旺军△

（中日友好医院 1 药学部；3 疼痛科，北京 100029；2 北京中医药大学东直门医院药学部，北京 101121）

慢性非癌性疼痛 (chronic noncancer pain, CNCP)是指持续或反复超过3 个月的疼痛，包括慢性原/继发性疼痛、神经病理性疼痛、慢性术后疼痛及其他未明确的慢性疼痛[1,2]。我国慢性疼痛发病率超过30%，药物治疗占疼痛治疗方案的60.4%[3]。阿片类药物通过作用于中枢与外周神经的阿片受体而发挥镇痛作用，是CNCP 药物治疗方案中重要的一部分，多国指南推荐对于中重度慢性疼痛、躯体功能明显障碍或其他治疗无效的病人可以选用阿片类药物[4～6]。近年来，随着阿片类药物在CNCP 治疗中使用量的增加，药物不合理应用带来的风险及药物滥用引发了广泛关注，因此欧美等国家陆续发表指南来进一步提高其治疗的规范性和合理性[4～6]。但是与国外相比，国内对此方面关注不够，研究缺乏、报道较少，未形成相关指南，且病人镇痛效果较差[7]。鉴于阿片类药物在CNCP 中的治疗地位、使用风险及国内目前的研究现状，亟需通过对我国阿片类药物使用合理性的评价，来展现我国CNCP 病人阿片类药物的使用现状，发现CNCP 病人治疗的优缺点，为制订我国治疗指南提供参考，最终提高我国中重度CNCP 病人的镇痛效果。中日友好医院（以下简称“我院”）疼痛科是全国疼痛诊疗研究中心，疼痛药物治疗具有一定的代表性。因此，本研究拟通过处方分析，了解我院阿片类药物治疗CNCP 的使用现状，并结合指南进行用药合理性评价，以期为我国CNCP 治疗提供相关数据资料。

方 法

1.一般资料

本研究通过中日友好医院信息系统调取2022年3 月至2022 年8 月疼痛科门诊中慢性非癌性疼痛病人使用阿片类药物的处方，整理病人基本信息、疾病病种、药物用量等信息，结合指南进行处方的合理性评价。

纳入标准：①处方诊断中含有“慢性疼痛”或“慢性顽固性疼痛”；②病人疼痛病史≥3 个月；③符合①或②的非肿瘤病人。以上处方为我院CNCP病人使用阿片类药物治疗的全部处方。

排除标准：①有肿瘤病史病人的处方；②阿片类药物只含丁丙诺啡贴剂的处方；③2021 年12 月至2022 年8 月期间，疼痛科就诊日程< 3 个月的病人的处方。

2. 方法

为更规范地统计阿片类药物用量，各指南均使用吗啡毫克当量(morphine milligram equivalents,MME)作为评价工具。本研究采用的转换比例参考2022 年美国疾病控制与预防中心发布的指南[5]，见表1。丁丙诺啡为μ 受体的部分激动剂，会产生天花板效应，无法进行固定比例转换[5]，故本研究不纳入该药物。

表1 阿片类药物吗啡毫克当量换算表Table 1 Milligram equivalent conversion table for the opioid morphine

3. 统计学分析

使用SPSS 25.0 统计软件，统计分析方法为两样本秩和检验。使用EXCEL 对处方中病人年龄、性别、临床诊断、药物用量等信息进行整理汇总，并将阿片类药物剂量转换为MME 后进行统计分析。

结 果

1. 病人基本信息

共收集含阿片类药物处方3249 张，处方筛选流程见图1 所示，最终纳入符合标准的处方为1102 张。其中32 例次病人共开具64 张处方（1 日开具≥2 张处方），记为32 例次，则共计1070 病人例次。

图1 处方筛选流程图Fig. 1 Flow chart of the prescription screening

阿片类药物的日剂量为病人当日所有处方中阿片类药物日剂量的总和。年龄 < 65 岁的病人日剂量中位数为40 (4.5, 80) MME，≥65 岁的病人日剂量中位数为80 (40, 80) MME，两组总体日剂量分布差异有统计学意义(Z= 6.03,P< 0.001)。男性病人阿片类药物日剂量中位数为80 (4.5, 80) MME，女性病人日剂量中位数为80 (9.0, 80) MME，两组总体日剂量分布差异无统计学意义（Z= 0.18，P> 0.05，见表2）。

表2 病人基本信息与日剂量的关系Table 2 Basic patient information in relation to daily dose

2. 药物适应证分析

根据指南中阿片类药物治疗不同适应证的推荐意见表，参照表中疾病的分类，进行我院处方疾病的分类。如欧洲指南表中的适应证“慢性骨关节炎疼痛”，则包含髋关节、膝关节等一类疾病；如表中适应证为“带状疱疹后神经痛”则明确为疾病“带状疱疹后神经痛”。根据上述情况，门诊处方适应证共整理出21 类/种疾病，其中神经痛疾病病例最多为521 疾病例次（占比为27.39%），其次为腰痛疾病病例481 疾病例次（占比为25.29%）。其中18 种疾病符合欧洲、拉丁美洲指南及其他循证证据，可选用阿片类药物治疗；纤维肌痛、不宁腿综合征关于是否可以使用阿片类药物的指南推荐存在差异（见表3）。

表3 阿片药物适应证与指南的对比Table 3 Comparison of opioid indications and guidelines

3. 药物使用日剂量分析

统计CNCP 病人使用阿片类药物的日剂量，其中日剂量在50～90 MME 范围内的病人最多为604例次（占比为56.45%），> 120 MME 的病人为31例次（占比为2.90%）。最小日剂量为1.95 MME，最大为780 MME（见表4）。

表4 阿片类药物使用日剂量Table 4 Daily doses of opioids used

4. 阿片类药物的具体品种

本研究共统计7 种药物。使用最多的品种为盐酸曲马多缓释片，为691 例次（占比为54.41%）；使用最少的品种为盐酸吗啡缓释片，为3 例次（占比为0.24%），见表5。

表5 阿片类药物使用具体品种Table 5 Specific types of opioids used

讨 论

1.与年龄及性别的关系

本研究结果显示老年CNCP 病人（≥65 岁）日剂量MME 高于年轻病人，老年病人例次多于年轻病人例次，以上与王江林等[2]的研究结果相似，即老年CNCP 病人阿片类药物使用剂量更大，发病率更高。同时老年人器官储备和代偿能力低，又易多病共存，多种药物同时服用，因此要十分注意老年CNCP 病人的用药安全[14]。欧洲《阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的临床实践指南(2021)》（以下简称为欧洲指南）建议：老年病人使用阿片类药物时需从低剂量开始，起始日剂量≤30 MME，调整剂量时更缓慢，并在用药过程中严密监测疗效和不良反应[4]。同时本研究结果显示女性CNCP 病人的发生率高于男性，但日剂量方面差异无统计学意义。Keogh 等[15]的研究已表明疼痛发病率与性别相关，但是在治疗方面是否有差异尚无定论，需要更多试验来证明，这与本研究的结果相符。

2. 适应证合理性分析

阿片类药物对于CNCP 病人的治疗存在争议，使用该类药时必须评估病人的风险与获益。针对不同的疼痛类型，对照指南后可以看出我院CNCP 病人使用阿片类药物合理性高。在不宁腿综合征与纤维肌痛治疗时推荐存在差异。欧洲及我国指南认为不宁腿综合征可以选用阿片类药物，且推荐级别分别为中等及2C[1,13]；而拉丁美洲指南不推荐使用，也未提及推荐级别[16]。欧洲及我国指南不推荐阿片类药物用于纤维肌痛[1,12]，拉丁美洲指南认为仅曲马多可用[16]。本研究的17 例次纤维肌痛，其中12例次使用曲马多，5 例次使用氨酚羟考酮，但此5例次有其他慢性疼痛疾病，判断使用阿片类药物合理。推荐的差异提示这两种疾病使用阿片类药物时获益有限，风险相对较大。这更提示医护人员此两种疾病应用阿片类药物时，应做好药物监护，及时评估病人病情，及时调整药物。

3. 药物日剂量分析

研究表明随着日剂量的增加，无意识的非致命性用药过量或死亡的可能性逐渐增加，低于50 MME很少见，50～90 MME 增加，超过90 MME 会进一步增加[1]。然而药物镇痛的疗效并没有与日剂量成正相关，Chou 等[17]发现与使用日剂量 < 50 MME 的病人相比，50～90 MME 的病人疼痛强度改变很小。鉴于CNCP 病人使用此类药物的风险与获益比，多国指南均提出了最大日剂量的意见。美国、欧洲、韩国、加拿大指南建议最大日剂量为90 MME[1,5,18,19]，德国和日本指南建议最大日剂量为120 MME[19]。本研究结果显示日剂量使用≤90 MME 的病人为1035例次（占比为96.73%），90～120 MME 为4 例次（占比为0.37%），> 120 MME 为31 例次（占比为2.90%）。从结果可知，我院病人阿片类药物日剂量的结构组成基本符合各国指南的要求。本研究结果中存在31 例次大于指南推荐的剂量，说明医师在药物的使用上可能存在量大问题，需要调整治疗方案；同时不排除我院为国家疼痛诊疗研究中心，存在疑难病例，治疗方案可能合理的情况。

4. 药物具体品种分析

阿片类药物用于CNCP 病人镇痛时，根据疼痛程度选择不同药物品种。根据韩国指南：轻中度疼痛时一线治疗为可待因、曲马多，二线为吗啡、羟考酮等；重度疼痛时一线治疗为吗啡、羟考酮，二线为芬太尼[19]。老年慢性非癌性疼痛药物治疗中国专家共识指出：中度疼痛可选用曲马多或弱阿片类镇痛药物，重度疼痛可选用曲马多和阿片类镇痛药[14]。本研究中弱阿片类药物使用量多于强阿片类药物量，提示重度疼痛CNCP 病人占比较少，这与我国既往研究的调查结果一致[13]，也表明我院药物选择基本符合阶梯用药。

综上所述，本研究对我院CNCP 病人使用阿片类药物的情况进行整理，结合多个指南进行参考和对比，发现我院药物选择、适应证及用量基本合理。同时老年CNCP 病人日剂量MME 相对较大，医护人员需要做好用药宣教，应给予更多用药监护。本调查存在一定的局限性：受医院及北京市药品供应的影响，药物品种较少；处方数据仅来源于我院，缺乏广泛的代表性，可能存在系统误差。期待大规模更科学的研究，展现我国CNCP 病人使用阿片类药物的现状，期待我国指南及更多规范的发表，使CNCP 病人镇痛治疗更有效更合理。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。