2 型糖尿病患者二线用药偏好研究：基于离散选择实验

刘志刚，刘世蒙，郑吕云，薛文静，曹晨晨，刘静*，陈英耀*

1.571199 海南省海口市，海南医学院管理学院

2.570102 海南省海口市，海南医学院第一附属医院

3.200032 上海市，复旦大学公共卫生学院 国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室

我国糖尿病患者数量位居世界第一［1］，且患病率逐年递增［2］，其中2 型糖尿病（T2DM）占糖尿病患病总数的90%以上［3］。有效控制血糖、预防并发症发生是目前糖尿病疾病管理的主要原则之一［4］。美国糖尿病学会颁布的《2022 年糖尿病诊疗标准》和《中国老年2 型糖尿病防治临床指南（2022 年版）》在推荐二甲双胍为一线降糖药物的同时，均强调“以患者为中心”，根据患者的临床特征及其偏好选择适当的降血糖药物治疗［5-6］。随着“以患者为中心”的糖尿病管理策略的不断完善［7-8］，临床治疗过程中获取患者的体验、见解以及偏好等数据，并将其有效地融入到患者的治疗和管理方案之中愈来愈得到重视［9-10］。有学者通过实证研究对T2DM 患者二线降糖药物偏好进行测量，在所纳入的4 个属性（管理方式、每月支付药物费用、空腹血糖控制效果、低血糖事件发生的频率）中，低血糖事件发生频率对药物选择的影响最大，而其他偏好的证据还相对匮乏［11］。离散选择实验（DCE）是一种用来测量偏好的定量研究方法，目前已成为卫生经济学和目标人群偏好分析中的一种常用工具［12-13］。基于此，本研究利用DCE 方法测量T2DM 患者二线降糖药物的选择偏好，以期在“以患者为中心”的T2DM 医患共同决策中提供更多的偏好证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究采用多阶段分层随机抽样的方式开展调查，于2021 年10 月—2022 年1 月开展现场调研。首先，基于地理位置和经济发展水平选取海南省和山西省；其次在2 个省随机选取2 个城市；然后在选取的每个城市中再分别随机选择1 所三级医院、1 所二级医院、2 家基层医疗卫生机构，对前来就诊的门诊和住院患者进行整群调查。纳入标准：年龄≥18 岁，并已被医疗机构确诊为T2DM 的门诊和住院患者。排除标准：未接受降糖药物治疗的T2DM 患者。该研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则，获得复旦大学公共卫生学院伦理审查委员会的批准（No.IRB#2021-07-0911），患者均知情同意。

1.2 研究方法

研究主要通过DCE 测量T2DM 患者用药偏好。

1.2.1 DCE 的理论基础：（1）各选项可通过若干属性（血糖控制效果、发生低血糖事件及胃肠道不良反应的风险等）进行解释；（2）被调查者的偏好价值取决于这些属性的水平；（3）被调查者是基于潜在的效用函数（效用最大化）进行选择的［14］。基于以上理论假设，被调查者从用药方案中获得的效用值可用以下公式表达：

其中， Uji为i 个糖尿病治疗相关属性（X1ji… Xmji）的函数，εji为残差项。基于特定的统计分析模型，可以得出以上方程的系数值（β0...βm，β0为常数项），这些系数代表着不同属性水平发生变化时所带来的边际效用的改变。

1.2.2 确定患者偏好属性及水平：使用PubMed、Web of Science、中国知网和万方数据知识服务平台等中、英文数据库，检索在T2DM 领域发表的所有相关偏好研究［15-21］和指南［3，22-23］，并生成一个属性的初始列表。为了进一步完善属性列表并确定可能的水平，邀请糖尿病临床工作十年以上的10 名临床医生进行了焦点小组讨论，其中，男6 名（60.0%）、女4 名（40.0%），中级职称4 名（40.0%）、副高级职称3 名（30.0%）、高级职称3 名（30.0%），本科3 名（30.0%）、硕士研究生5 名（50.0%）、博士研究生2 名（20.0%）。在焦点小组讨论期间，临床医生要讨论基于文献综述开发的9个属性的初始列表，并提供额外的属性，以便可能被纳入最终的属性列表。最后确定11 个降糖药物属性，包括血糖控制效果、低血糖事件、服药方式、给药频率、自付费用/月、胃肠道不良反应、心血管健康、尿路感染和生殖器感染不良反应、半年内体重变化、水肿和骨折等。2021 年3—6 月课题组在海南省儋州市进行了预试验，通过对8 例临床医生和10 名T2DM 患者进行深度访谈和调研，进一步了解T2DM 患者在选择降血糖药物时的重要属性，最终确定7 个属性及水平，见表1。

表1 DCE 属性及水平Table 1 Attributes and levels of DCE

1.2.3 确定样本量：采用拇指法则计算DCE 主效应模型所需的最小样本量，即N＞500c/（t×a）［24］。其中500 为固定变量，c 为任意属性中最大的水平数，t 为每一问卷DCE 问题的数量，a 指每个DCE 问题包含的选项个数。本研究中c=6，t=6，a=2，最小样本量为250。

1.2.4 问卷设计：本研究调查问卷共由三部分组成，第一部分为研究对象的个人基本信息，第二部分为研究对象疾病治疗相关信息，第三部分为选择偏好问题（DCE）。DCE 共纳入7 个属性，其中有2 个属性包含2 个水平，有4 个属性包含4 个水平，有1 个属性包含6 个水平，因此可以组成22×44×7=7 168 种组合。利用SAS 9.4 软件采用高效设计（D-efficiency）生成48 组选择方案，为进一步减轻患者的问卷填写负担，将其平均分配到8个版本中。研究对象对2 种假设药物替代品选择，并描述7 个特征（血糖控制效果、发生低血糖事件的风险、发生胃肠道不良反应的风险、半年内体重变化、能否保护心血管、服药方式、自付费用/月）。在调查质量控制方面，进行一致性检验，即通过设置一组具有“明显优势选项”的DCE 问题来区分有效数据和无效数据（药物1 优于药物2，若患者选择药物2，则视为无效数据）。最终每例患者完成7 个DCE 选择集，表2 为一个离散选择问题示例。问卷初步完成后，课题组对问卷进行了两次重测。第一次对30 例T2DM 患者进行了预调查，以检验问卷的可理解性、可接受性和可操作性，对问卷的语言和问题表述进行了部分修改和微调。之后，选用同一批人员进行第二次重复测量，逐步提高问卷的信效度。为保证问卷质量，课题组在规范调研步骤的基础上，严把调研问卷质量，问卷均由调研人员面对面现场交流沟通完成，以减少误差，提高问卷质量。

表2 离散选择问题示例Table 2 Examples of discrete choice problems

1.3 统计学方法

采用Stata 16.0 软件进行统计分析，采用混合Logit回归模型量化T2DM 患者对二线降糖药物相关属性偏好程度，回归系数反映该因素影响T2DM 患者对二线降糖药物各属性水平偏好的方向和大小。支付意愿（willingness to pay，WTP）反映不同属性水平变动后患者愿意支付或获得补偿的货币值。

2 结果

2.1 调查对象基本情况

本次调查共收集问卷1 443 份，其中无效问卷15 份，40 名被调查者未通过DCE 一致性检验，纳入有效问卷1 388 份，问卷有效率为96.2%。调查对象中男712 名（51.3%）、女676 名（48.7%），平均年龄（61.9±11.8）岁，城镇979 名（70.5%）、农村409 名（29.5%），BMI 为（23.46±3.25）kg/m2，873 名（62.9%）确诊时长达5年以上。在疾病治疗方面，超过一半（61.4%）被调查者正在服用两种及以上降糖药，86.2%的被调查者更偏好口服药；53.2%被调查者目前仅口服用药，27.5%同时接受口服+注射/打针药物治疗，10.0%仅接受注射/打针治疗，9.3%未服药。52.1%的被调查者自付费用/月在200 元以下，见表3。

表3 调查对象个人基本信息和疾病治疗相关信息（n=1 388）Table 3 Basic personal information and treatment-related information of respondents

2.2 T2DM 患者二线用药偏好

研究进行了混合Logit 模型及条件Logit 模型分析，并分别计算了两个模型的赤池信息量准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）以评估模型的拟合优度，混合Logit模型的AIC 和BIC 分别为8 989.228，9 220.843，条件Logit 模型的AIC 和BIC 分别为9 441.680，9 557.488。根据回归模型选择原理，AIC 与BIC 越小则回归模型的拟合优度越好，因此混合Logit 模型拟合度更优。7 个属性的偏好结果均具有统计学意义（P＜0.05），偏好选择自付费用/月为 0 元、血糖降低幅度为2.5%、无低血糖事件风险、能保护心血管、无胃肠道不良反应风险、服药方式为口服和半年内体重变化降低的二线降糖药物。血糖降低幅度为2.5%对T2DM 患者带来的效用最高（β=1.567），无胃肠道不良反应风险和无低血糖事件的风险所带来的效用相当，分别在7 个属性中位列第二（β=1.402）和第三（β=1.326），能保护心血管所带来的效用排第四（β=1.062），服药方式为口服（β=0.693）和半年内体重降低2 000 g（β=0.369）对用药偏好带来的影响较低，见表4。

2.3 T2DM 患者WTP 分析

通过计算WTP，获取T2DM 患者对用药属性的货币价值评估，即T2DM 患者为改善药物治疗的相关特性而愿意支付的价格。结果显示，T2DM 患者支付意愿较高的3 个属性依次为血糖控制效果、发生胃肠道不良反应的风险、发生低血糖事件的风险，排在最后两位的分别是服药方式和半年内体重变化。当血糖降低幅度由0.5%升高为2.5%时，T2DM 患者每月愿意支付411.16 元。当发生胃肠道不良反应的风险由较高换为无风险时，T2DM 患者每月愿意支付368.03 元。当发生低血糖事件的风险由较高换为无风险时，T2DM 患者每月愿意支付347.97 元。当半年内体重变化由增加3 000 g 转换为降低2 000 g 时，T2DM 患者每月仅愿意支付96.78 元（表4）。

3 讨论

了解患者对药物属性选择偏好能更好地指导“以患者为中心”的临床决策［25］，本研究测量T2DM 患者降糖药物选择偏好，对疾病诊治具有重要的价值和意义。研究结果与项目组针对全国总样本人群分析的偏好结果具有良好的一致性［26］。

3.1 血糖控制效果对T2DM 患者二线用药偏好具有显著影响

研究发现T2DM 患者在选择二线降糖药物时，血糖控制效果在所有属性中排名第一。为了能够获得更强的血糖控制效果，T2DM 患者每月愿意支付411.16 元，这与LIU 等［27］学者的研究结果一致。一项多国访谈研究显示，T2DM 患者认为血糖控制效果是最重要的治疗相关属性之一［28］。血糖控制效果是T2DM 患者选择药物的主要因素［29］，在实践中，T2DM 患者可能会在更理想的血糖控制效果与避免短期的不便之间进行权衡［30］。例如，T2DM 患者在了解发生低血糖事件风险和发生胃肠道不良反应的风险下，选择血糖控制效果强的药物。这是基于T2DM 患者视角的一个重要属性，因此，在临床实践中，鼓励医疗保健提供者考虑患者偏好和健康状况，以达到最佳血糖控制效果。

3.2 发生胃肠道不良反应风险和发生低血糖事件的风险对T2DM 患者二线用药偏好具有较大影响

发生胃肠道不良反应风险对T2DM 患者二线用药偏好具有较大影响，24.0%的T2DM 患者在服药过程中发生过胃肠道不良反应，对胃肠不良反应存在恐惧心理。在用药选择过程中，可能放弃血糖控制效果较强的药物，而选择不发生胃肠道不良反应的药物。日本的一项研究证明，T2DM 患者选择降糖药物时，胃肠道不良反应风险是影响其决策的重要因素之一［31］。在调查中发现，T2DM 患者对药物的使用不当也是胃肠道不良反应风险的原因，例如，患者随意增加药物剂量；或在未进食、进食量少、延迟进食或出现呕吐、腹泻等情况下，患者仍按原剂量服用降糖药物或注射胰岛素；或使用降糖药物后未及时进食等。在本研究中部分T2DM 患者选择了胃肠道不良反应发生风险较高的治疗方案，这可能是由于该治疗方案在其他方面具有更好的特性，如血糖的控制效果更佳。

相对于其他属性，发生低血糖事件的风险对患者的二线用药偏好同样具有较大影响，这与GÓMEZPERALTA 等［32］通过定量分析糖尿病患者对药物治疗糖尿病的偏好研究结果较为一致。有研究表明，T2DM患者将不良反应的风险视为最重要的因素［33］。部分T2DM 患者恐惧低血糖事件，并对药物的感知需求和最终选择产生影响［34］。从T2DM 患者的角度来看，护理计划的有效性是最重要的，避免严重低血糖对偏好的影响最大［35］。为了管控糖尿病患者的低血糖风险，需制定个体化的血糖控制目标、加强T2DM 患者的健康教育、督促患者进行自我血糖监测、选择合理的降糖药物和治疗方案等［36］。

3.3 是否保护心血管和服药方式是T2DM 患者选择二线用药时考虑的主要因素

本研究中，分别有17.7%和10.2%的T2DM 患者曾被确诊为冠心病和心力衰竭。心血管疾病是T2DM 的主要并发症和致死原因，严重威胁糖尿病患者的生存［37］。心血管风险在抗糖尿病药物的决策中可能发挥更大的作用，尽管糖尿病患者本身就具有心血管事件风险增加，但使用降糖药物通常与心血管事件风险增加无关［19］。日本的一项DCE 研究证明，在T2DM 患者用药偏好的研究中，降低心血管风险是T2DM 患者选择药物的关键因素之一［29］。

研究表明，86.2% T2DM 患者更倾向于口服降糖药，这与SHUBROOK 等［38］学者的研究结果一致。由于T2DM 治疗是需要长期服药，因此使用更方便的给药途径是提高T2DM 患者服药依从性的主要考虑因素。调查发现，部分患者对注射/打针持有抗拒态度，更青睐口服用药，认为其更为方便。因此，大多数T2DM 患者偏好于选择可随时服用、方便携带的口服药。

3.4 半年内体重变化对T2DM 患者二线用药偏好影响程度较低

半年内体重变化是影响程度较低的属性，这与以往的部分研究结果不一致，有研究证明，“体重变化”的一个重要因素在T2DM 患者治疗偏好中排名第二，体重增加可能与T2DM 患者的期望相冲突（并影响药物依从性），并使T2DM 的管理复杂化［34，38］。这可能是因为本研究中提供的属性（血糖控制效果很强和无胃肠道不良反应风险）与其他研究中提供的属性（例如，轻微低血糖事件的频率，血红蛋白水平，短暂的恶心，距离近）相比，是T2DM 患者更关心的。在调查中，大部分T2DM 患者并不关注半年内体重增加的影响，这可能是因为未意识到超重对血糖控制和其他糖尿病合并症（如心血管风险）的后果［39］。超重是导致和加重T2DM 患者病情的主要因素［40］，超重严重影响患者血糖血脂等代谢指标的控制，因此，控制体重成为治疗糖尿病的手段之一［41］。而本研究中大约一半的T2DM 患者（43.2%）超重（BMI ≥24.0 kg/m2），少部分患者（5.6%）偏瘦（BMI ≤18.5 kg/m2）。一般来说，由于大多数降糖药物会增加体重，T2DM 患者会更加重视体重的变化及控制体重，作为有效糖尿病管理的一部分，以实现最佳血糖控制。

综上，T2DM 患者在选择二线降糖药物时，更看重血糖控制效果，胃肠道不良反应风险和低血糖事件风险，半年内体重变化对患者的药物选择偏好影响较低。这些研究结果进一步更新了T2DM 患者用药偏好证据，可以指导临床医生诊疗决策，提高患者依从性和生活质量，研究结果具有较强的指导意义。但由于纳入研究的样本仅为海南省和山西省的患者，研究结论进行外推时需考虑到地域因素的影响。同时，由于篇幅有限，本研究未能进一步展开不同亚组偏好的分析。

作者贡献：刘志刚主要负责文章设计、论文撰写；刘世蒙主要负责调查问卷设计、论文修订与审阅；郑吕云、薛文静、曹晨晨主要负责数据收集和调研；刘静指导论文撰写、论文修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责；陈英耀负责文章的质量控制及审校，对文章知识性内容进行审阅，提供国家自然科学基金项目支持，对文章整体负责；所有作者确认了论文最终稿。

本文无利益冲突。