平阳霉素联合3%聚多卡醇泡沫硬化剂治疗大囊型淋巴管畸形的疗效及安全性分析

姜才林，杨 帆，乔永静

（山东省第二人民医院皮肤科，山东 济南，250023）

囊性淋巴管畸形（Cystic Lymphatic Malformation,CLM）是最常见的先天性淋巴管畸形（Lymphatic Malformation,LM），由无法与外周引流淋巴道相通的孤立淋巴囊引起，可在出生时或出生后几年内出现[1]。根据外观分为3种类型：大囊型、微囊型以及二者组成的混合囊型。大囊型淋巴管畸形表现为充满大量液体的囊性结构，多发生于颈部[2]。CLM虽被认为是淋巴系统的良性病变，但创伤或感染等因素可使其突然增大，若生长在特殊部位也可能导致毁容、畸形、压迫重要器官至功能障碍等，严重者危及生命[3]，故对此疾病也应积极采取有效措施。硬化剂注射是治疗CLM的常用措施，其疗效及安全性与硬化剂药物密切相关，本研究发现平阳霉素联合3%聚多卡醇泡沫硬化剂治疗大囊型LM的临床疗效及安全性可靠，现进行报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2013年4月至2022年4月我院收治的大囊型淋巴管畸形患者66例。其中男性41例，女性25例；年龄最大26岁，最小15天，中位年龄5岁；47例（71.2%）病变位于头颈部，19例（28.8%）位于躯干及四肢。纳入标准：①治疗前常规行超声等检查，穿刺抽取囊液，确诊为大囊型淋巴管畸形；②术前检查血常规和胸透等均正常；③无平阳霉素及聚多卡醇过敏史。排除标准：①失访或缺少术后随访资料；②治疗期间接受非我院治疗者。与所有入组患者或其监护人签署治疗知情同意书。

1.2 治疗方法

抽取5mg地塞米松溶解平阳霉素8mg，根据淋巴管畸形囊腔大小抽取适当量3%聚多卡醇，常用量为3ml，按照Tessari法制作泡沫硬化剂（液：气为1:4），在彩色多普勒超声引导下使用改良的一次性静脉输液针沿探头穿刺刺入病变淋巴管腔内，利用三通阀将淋巴液尽量抽净,根据囊腔大小以及抽取淋巴液的量结合患者年龄给泡沫硬化剂1-4ml，至泡沫硬化剂均匀散布于囊壁。住院首次治疗后视病灶情况，间隔2天再次治疗，一次住院（一个疗程）进行1-3次治疗，出院后间隔1个月复查，视情况进行再次治疗。

1.3 疗效评价

疗效评价标准：①治愈：彩色多普勒超声显示瘤体消失或基本消失，且病灶处外观平坦，与对侧正常皮肤对称，形态及功能正常；②好转：彩超显示瘤体有所缩小，且患处形态及功能有所改善；③无效：彩超显示瘤体大小基本无变化，形态及功能基本无改善。治疗后达到治愈及好转视为有效治疗。

观察术后患者治疗相关不良反应（TRAEs）的发生情况，包括发热、肿胀、疼痛等。

1.4 数据分析

治愈率=治愈患者数/入组患者数×100%；有效率=（治愈患者数+有效患者数)/入组患者数×100%；（某种）不良反应发生率=发生（某种）不良反应患者数/入组患者数×100%。

2 结果

随访至2022年12月31日，66例大囊型淋巴管畸形患者，平均治疗次数为(3.09±1.52)次，聚多卡醇平均用量为3.75ml/次。65例患者经治疗达到治愈，总治愈率为98.4%；其中22（33.3%）例患者经1-2次治疗治愈，23（34.8%）例患者经3-4次治疗治愈（图1），20（30.3%）例患者经＞4次治疗治愈（图2）。1例（1.6%）患者经8次治疗后明显好转，治疗有效率100%。至随访结束，无一例患者复发。

图1 患儿男，15 天，左侧颈部大囊型淋巴管畸形，4 次治疗后肿块消失。

图2：女，1 岁5 个月，左侧腋下大囊型淋巴管畸形，6 次治疗后肿块消失。

66例患者中有37例（56.1%）患者发生至少1 种TRAEs，其中治疗后发生局部肿胀者35 例（53.0%）、发热3 例（4.5%）、局部疼痛2 例（3.0%），未发生需延长住院时间的严重不良反应。

3 讨论

自20世纪80年代以来，硬化剂治疗一直被用于治疗LMs。此疗法是将硬化剂注射到畸形的淋巴管中，导致内皮的炎症反应及损伤，引起血栓形成、纤维化甚至淋巴管管腔的完全闭塞，从而达到治疗目的[4]。以往已有多种硬化剂被用于治疗LMs，包括无水乙醇、OK-432（一种溶血性链球菌制剂）、多西环素、鱼肝油酸钠、平阳霉素及博来霉素等[5]。本研究发现平阳霉素联合3%聚多卡醇泡沫硬化剂治疗大囊型LM，治愈率和有效率可分别达到98.4%和100%，且无严重不良反应发生。

在此之前，平阳霉素和聚多卡醇治疗淋巴管畸形的临床治疗效果已分别得到肯定[6-10]。雷.等人观察了平阳霉素注射治疗36例颈部大囊型淋巴管畸形患者的临床疗效，发现总有效率为100%，治愈率为94.4%，表示平阳霉素可作为颈部大囊型淋巴管畸形的首选治疗方法。另有国内外研究表示，聚桂醇/聚多卡醇泡沫硬化剂治疗LMs，尤其是大囊型LMs，临床疗效较好且不良反应发生率低。近年，平阳霉素与聚多卡醇的联合应用也得到关注和研究，有学者将二者的联合用药与单一用药做对比分析，表示联合用药可获得更佳疗效[10,11]。薛.等人对比了聚桂醇泡沫硬化联合平阳霉素和平阳霉素单一用药治疗大囊型LMs的疗效，发现联合用药组效率更高且副反应发生率低。Wang.等人将平阳霉素联合3%聚多卡醇与单纯3%聚多卡醇硬化治疗面颈部大囊型LMs进行了队列研究，结果显示联合平阳霉素组88.5%患者在三个疗程内得到治愈，高于聚多卡醇组的80.0%，且平均疗程明显短于单纯聚多卡醇组（2.5次vs3.1次，p＜0.05）。

平阳霉素是博来霉素酰胺盐酸盐，而聚多卡醇主要成分为聚多卡醇，常用浓度为3%。二者联合应用的优势可能在于，平阳霉素与聚多卡醇泡沫硬化剂都是通过破坏淋巴管畸形内皮细胞，产生无菌性炎症，使管腔闭塞，两者充分混匀不会产生化学反应，有协同作用。把平阳霉素与3%聚多卡醇相混合并制成泡沫后，泡沫的空泡作用使硬化剂分子与血管壁接触面积增大，聚多醇泡沫与内皮充分相互作用，而平阳霉素将分散在泡沫中，并通过与聚多醇泡体的协同作用加强硬化治疗的治疗效果。另外，泡沫有“驱血”效应，易在淋巴管腔内滞留，增加了与淋巴管腔内皮细胞的接触时间。将二者联合制成泡沫硬化剂还大大减少了两种硬化剂的用量，尤其是平阳霉素，从而减少了并发症的发生。

本研究中，发生率最高的治疗相关不良反应（TRAEs）为局部肿胀，其次是局部疼痛和发热，这与此前多项临床研究的结果类似[12-14]。平阳霉素以及聚多卡醇药物对淋巴管壁的损伤导致炎性反应发生，从而使部分患者治疗后出现局部肿胀症状，这与病灶大小以及硬化剂用量密切相关，然而硬化剂中所添加的地塞米松作为一种非甾体抗炎药物，也一定程度上减轻了炎症反应所导致的肿胀。治疗后我们对穿刺处进行加压包扎，住院期间无一例患者因TRAEs而延长住院时间。足够疗程治疗结束后，经过我们的随访观察，发现经平阳霉素联合3%聚多卡醇硬化治疗后的畸形部位不破皮、不留疤、不硬化、不致残、不复发，达到“无痕”效果。

本研究尚有一定的局限性，如样本量较小，得出的结论不足以代表真实世界；且为单臂研究，未设置对照组，所得结果无疗效比较。未来仍需要多中心大样本研究进一步证实。

平阳霉联合3%聚多卡醇泡沫硬化剂治疗大囊型淋巴管畸形，有效率及治愈率高，疗效显著，且无严重不良反应发生，安全性可靠，可作为大囊型淋巴管畸形的首选治疗。